盘点2013年临床肿瘤内科学进展

作者：幽草 来源：临床肿瘤学论坛 日期：2014-04-22

        2014年3月15日，由中国临床肿瘤学会(CSCO)、北京希思科临床肿瘤学基金会主办，上海罗氏制药有限公司协办的“2014CSCO·罗氏肿瘤论坛”在上海召开。中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授和广东省人民医院吴一龙教授共同担任大会主席，与上海罗氏制药有限公司总经理温陈佩茜女士分别致欢迎辞，秦教授还回顾了2013年肿瘤内科学进展。此次会议规模宏大，与会人数超过1200人，众多国内外肿瘤领域专家聚集一堂，就肺癌、胃肠肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌、临床药学等不同领域新进展展开热烈讨论，现摘取部分内容以飨读者。

盘点2013，临床肿瘤内科学进展

        肿瘤免疫治疗

        抑制细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序化死亡分子(PD-1)及其配体(PD-L1)通路的负性免疫调节可以发挥肿瘤免疫治疗作用，相关药物已被应用于转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和转移性肾癌等肿瘤的治疗中。嵌合抗原受体(CAR)修饰的T淋巴细胞也在血液肿瘤和淋巴瘤的诊治中获取了成功经验，以上药物的应用开启了分子免疫学治疗肿瘤的“阿里巴巴大门”。

        肿瘤筛查

        在中国，覆盖14个省的中国城市癌症早诊早治项目正在进行中，将对肺癌、乳腺癌、大肠癌、上消化道肿瘤、肝癌进行筛查，惠及广泛中国人群。

        基因测序技术与体液活检

        2013年，新一代测序技术(NGS)获得美国食品与药物管理局(FDA)批准，此种高通量测序技术可同时对几十万至几百万条DNA进行测序，同时降低测序成本，缩短测序所需时间，此项技术将改变肿瘤诊疗的现状，推动医学发展。

        医疗信息技术

        2013年3月，美国临床肿瘤学会(ASCO)宣布CancerLinQ模板已完成，此项基于大数据技术的医疗平台将帮助临床医生获取患者个体化信息、“实时”制定诊疗策略。研究者则可二次分析数据，帮助制定更高质量的癌症治疗策略。

        药物加速审批

        自2012年10月-2013年10月，FDA共批准9种肿瘤新药，增加6种现有药物的新适应证，并基于替代终点指标(病理学完全缓解，pCR)加速审批药物，这有助于用更短的时间和(或)更经济的方法获得数据，并且能够帮助探索耐药机制。如2013年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)公布的NeoALTTO研究提示，人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者应用曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗，可获得较曲妥珠单抗或拉帕替尼单药治疗显著提高的pCR率，而pCR与3年无事件生存率相关。

        血液肿瘤与淋巴瘤进展

        2013年，obinutuzumab被FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗，此2型多糖修饰的CD20单抗可增加直

        接肿瘤杀伤，促进抗体依赖细胞毒作用(ADCC)，降低补体依赖细胞毒性(CDC)。CLL11研究提示，与利妥昔单抗+苯丁酸氮芥相比，既往未治疗CLL患者应用obinutuzumab+苯丁酸氮芥可获得无进展生存期(PFS)显著延长的获益(26.74个月对15.2个月，P<0.001)。

        乳腺癌进展

        雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者术后使用他莫昔芬治疗5年的获益已经明晰，而aTTom研究和ATLAS研究结果均进一步提示，ER阳性乳腺癌患者他莫昔芬10年辅助治疗较5年辅助治疗能显著降低乳腺癌复发率和死亡率。

        消化道肿瘤进展

        2013年发表的PRIME研究指出，NRAS基因型需引起临床医师关注，NRAS突变型结直肠癌患者不能从帕尼单抗治疗中获益，而对于RAS全野生型患者，帕尼单抗联合FOLFOX可使转移性结直肠癌患者中位总生存期(OS)延长5.6个月。

        泌尿生殖系统肿瘤进展

        在泌尿生殖系统肿瘤领域，PREVIAL研究验证了第二代雄性激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(enzalutamide)治疗转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)的疗效，此药物亲和力是匹卡鲁胺的10倍，由于获益明显，研究已终止。

        妇科肿瘤进展

        美国妇科肿瘤学组(GOG)一项对比贝伐珠单抗+化疗或化疗一线治疗晚期宫颈癌的研究提示，联合贝伐珠单抗治疗可显著延长患者OS和PFS，由此确立了贝伐珠单抗联合化疗在晚期宫颈癌一线治疗中的地位。

        头颈部肿瘤进展

        随机双盲安慰剂对照的DECISION研究评估了索拉非尼治疗局部晚期或转移性放射线碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌(DTC)患者的疗效，结果提示，与安慰剂相比，索拉非尼组患者PFS显著延长(10.8个月对5.8个月)，客观缓解率(ORR，12.2%对0.5%)显著提高。

        肺癌进展

        RTOG0617研究比较了标准剂量(60Gy)放疗或高剂量(74Gy)放疗一线治疗NSCLC的疗效，结果提示，标准剂量组中位OS较高剂量组显著延长(28.7个月对19.5个月，P=0.0007)，此外，标准剂量组PFS显著延长，局部进展率显著降低，提示60Gy胸部放疗仍是NSCLC的标准治疗。

        黑色素瘤进展

        靶向治疗和免疫治疗给黑色素瘤的治疗带来了新希望，如联合或序贯应用ipilimumab+nivolumab提高了治疗效果，针对BRAF/MEK通路的靶向治疗也值得探索。

共话抗血管生成治疗

        中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授指出，肿瘤的血管生成及微环境异常是由于局部微环境中促血管生成因子和血管生成抑制因子之间的平衡失调并向前者倾斜。肿瘤微环境中各种类型细胞间的信号传导作用共同为肿瘤的发生发展做出“贡献”，其中血管内皮生长因子(VEGF)至关重要，是被研究最多的通路之一，VEGF信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键，以VEGF为靶点的靶向药物如贝伐珠单抗等被证实对一系列实体瘤具疗效。

        如AVF2107g研究和TML研究均证实了晚期结直肠癌(mCRC)患者应用贝伐珠单抗可以获得OS和PFS，显著延长的获益。对于NSCLC患者，应用贝伐珠单抗进行的ECOG4999研究、AVAiL研究均达到了研究主要终点，患者OS或PFS显著延长。

        由中国学者开展的BEYOND研究进一步证实了中国NSCLC患者应用贝伐珠单抗同样获益。鉴于贝伐珠单抗充足的循证证据，药物被FDA和欧洲药品管理局(EMA)用于结直肠癌、肾癌、肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和乳腺癌的治疗。

“生物导弹”：从构想到实践

        复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授提及，由于传统化疗药物和靶向治疗药物各具优势及不足，研究者试图尝试构建“抗体-化学药物偶联剂”，利用抗体对靶细胞的特异性结合能力，输送高细胞毒性化学药物，以此来实现对癌变细胞的有效杀伤。抗体成为定点输送化学药物的“生物导弹”，化学药物则是“生物导弹”具有杀伤效力的“战斗部队”。抗体偶联药物(ADC)的研制存在诸多关键点，如药物靶点应为肿瘤特异性表达或过度表达的抗原;选择优化ADC抗体;选择合适连接物以确保ADC完整性和化学药物的有效释放;药物还需具备良好的安全性。此类药物是未来肿瘤治疗领域需探索的方向，可以给患者带来更有效、更安全的药物。

        目前被批准上市的ADC仅有kadcyla和adcetris两种，kadcyla是首个治疗实体肿瘤的ADC，由靶向药物曲妥珠单抗和具有高度抑制有丝分裂作用的DM1偶联而成，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者。药物存在双重作用机制，曲妥珠单抗可阻止HER2信号转导途径，抑制肿瘤细胞增殖，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用杀伤HER2阳性肿瘤细胞，抑制p95HER2形成。而在细胞内释放的DM1可导致有丝分裂抑制和细胞凋亡，因正常组织HER2表达水平低，故系统性毒性反应较小，其临床应用值得期待。

登记研究：理想世界到真实世界的桥梁

        北京大学肿瘤医院沈琳教授在会议中对更符合真实世界情况的登记研究进行了详细的论述。登记研究应用观察性(或非干预性)的研究方法，对数据进行有组织、系统性的收集，可描述疾病自然史和疾病治疗现状，评估药物在真实世界中的效果和药物安全性等，几乎可以回答所有无法用随机对照研究回答的问题。登记研究与随机对照研究可产生双向的互动，登记研究不仅可以检验随机对照研究结果在真实世界的效果，也可产生假设，进而由随机对照研究进行验证。因此登记研究对制定临床标准同样具有重要的意义。

        如两项观察性研究——BRITE研究和ARIES研究提示mCRC患者患者应用贝伐珠单抗有生存获益，提出了既往治疗进展(PD)的mCRC患者持续接受抑制VEGF通路的药物治疗可改善预后的假说，此后研究者设计并进行了随机对照双盲的TML研究，奠定了贝伐珠单抗在mCRC治疗中的地位，影响了肿瘤治疗的临床实践。

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