记者：请您谈谈宏观上对肠道微生态与人体健康的理解
赵教授：目前多项研究发现，肠道微生态失衡与许多疾病有关联，患者的肠道菌群较之健康人及本身健康状态时发生改变，处在失衡状态，即有害菌数量增加，而有益菌数量减少。肠道微生态系统与原始热带雨林等相似，结构平衡的生态系统，在很长时间内可保持稳定的状态。但如果森林中一些树木被伐掉或出现一场大火，生态系统受到干扰和破坏，就会出现退化。但若再植回树木，森林又逐渐被树木覆盖后，生态系统可得到恢复。微观生态学与上述宏观生态学所遵循的基本原理是一样的。
肠道微生态失衡与疾病发展可以互为因果关系。人体是肠道菌群生长的环境，当人体因其他原因先出现疾病，使得肠道菌群不能维持原来的平衡状态后，肠道菌群结构会趋于恶化，即产生毒素的致病菌数量增加，而有益菌数量下降。因此，虽然有些疾病的起因不是肠道菌群失衡，但因后期肠道菌群的结构恶化而使疾病更为复杂、症状更为严重，所以人体一方面要对抗原有致病因素，另一方面还要对抗新出现的肠道菌群失衡。而另一种情况则是肠道菌群因某种因素的扰动先出现恶化，然后启动疾病发生，尔后疾病不断发展又使肠道菌群不断恶化，形成恶性循环。
记者：如何理解肠道微生态失衡作为某些疾病的发病机制之一？
赵教授：我认为肠道微生态失衡就是肥胖的发病机制之一，肠道菌群失衡在先，肥胖症状发展在后。在决定肠道菌群比例构成的因素中，饮食结构非常重要，若其发生变化，肠道菌群就会随之发生变化。人体本身不能消化吸收后营养物质，加之肠道内分泌的黏液和脱落的细胞，构成肠道菌群（尤其是小肠下段和结肠内的细菌）的营养来源，人体健康状况尤其是消化系统的健康状况决定了对肠道菌群营养物质的分配。人体本身消化吸收越彻底，留给肠道菌群的营养物质就越简单，若摄入营养过剩，则剩余给肠道菌群的营养就会增加。
肥胖就是因为长期的饮食结构不合理，导致肠道菌群发生轻度失衡，产内毒素的细菌数量升高，使肠道内的抗原、内毒素的载荷量上升。由于肠屏障同时存在轻微损伤，全身血液和免疫系统中的内毒素量也相应地轻微上升，但此上升程度已足以刺激天然免疫系统如巨噬细胞等产生炎症因子，将全身白细胞低度调动起来，形成全身性的低度炎症状态。若饮食结构维持不变，则每天都会有恒量的内毒素由肠道入血，天然免疫系统总处于低度激活状态并产生炎症因子。此时，细胞胰岛素受体功能首当其冲受到损害，炎症因子（如肿瘤坏死因子α）使胰岛素底物受体1的丝氨酸位发生磷酸化（正常情况磷酸化位点为酪氨酸位），导致受体不敏感，不能有效传递胰岛素信号，出现胰岛素抵抗。当进食后，血中胰岛素水平升至30μU/ml或50μU/ml（正常进食后的峰值，可有效动员全身细胞摄取葡萄糖）时细胞无反应，不能及时开始摄取葡萄糖，肥胖者的饥饿感不能如正常人一样很快得到满足，此时会继续进食。当进食30分钟后胰岛素水平升到更高的峰值，例如甚至到了800μU/ml时，其全身细胞才会被动员起来吸收葡萄糖，饥饿感才能缓解，从而导致能量总摄入增加，最终体重增加。体内脂肪组织蓄积时，其本身也会出现巨噬细胞浸润并产生炎症因子，继而导致全身低度炎症加重，身体机能破坏增多，全身大小血管病变也越来越明显。
许多观点认为是肥胖在先而胰岛素抵抗及炎症在后，实际上是相反的，即先有营养失调造成菌群结构失调，从而内毒素入血引起炎症，最终出现胰岛素抵抗，造成能量摄入不平衡，直接推动肥胖的发生。而肥胖后炎症会继续发展，导致全身包括大小血管发生病变。所以从胰岛素抵抗到糖尿病及之后的并发症，其实是一种疾病的不同发展阶段，病因是肠道菌群失衡。所以我认为，肠道菌群失衡至少是肥胖和糖尿病的发病机制之一。去年美国医学会将肥胖定义为一种疾病，而目前有充分的证据证实肠道菌群失衡是其发病机制之一，我于2013年发表在Nature review Microbiology上的一篇综述系统论证了肠道菌群和肥胖之间的因果关系。
记者：同种疾病或不同疾病之间是否存在相同/相似的肠道微生态失衡特征，如何寻找此种特征从而为疾病间的内在联系提供新的线索？
赵教授：肠道微生态与传统传染性疾病是有区别的。一般的传染病就是由于某种细菌或病毒感染造成，如某流感的毒株正在流行，则近期流感基本为同一类型。而对于同一种疾病，寻找肠道微生态失衡的共性则不容易。
分析肠道微生态失衡的共性一般有两种方法，一是根据细菌分类地位分析在健康和疾病状态下肠道细菌的种类和比例，以及健康人群和患者的区别。但人与人之间的横向比较很困难，因为个体间只有少量种类的细菌是共有的。而人群规模越大，所共有的细菌种类越少，所以很难在健康人群与患者间找到共性的差别。另一种方法利用细菌功能冗余的原理进行分析，即分类地位差别很大的细菌可能具有相似的功能，如为肠上皮细胞提供必需能量的产丁酸盐细菌，分类地位可千差万别，但每个个体的肠道微生态内均存在具有此功能的细菌，产内毒素的细菌亦是。此外，我们曾经鉴定出阴沟肠杆菌与肥胖相关，但这种菌并不是导致所有人肥胖的原因，甚至不是多数人肥胖的原因，但与其功能类似的细菌在每个人肠道内都存在，而这类细菌的种群数量升高可能诱发慢性炎症，导致代谢性疾病。
所以无论是产丁酸盐等有益功能，还是产内毒素等有害功能，都可以由不同种类的细菌来执行，如果单从种类水平寻找某种疾病的特性往往很困难。IBD患者存在严重的菌群失衡，但长久以来在患者人群中并未发现共有的肠道细菌种类，这提示应在细菌功能层面进行研究，如行元基因组测序（metagenomics），即将整个肠道微生态中的全部细菌DNA提取出来，进行大规模测序，将其中所有可检测的基因都识别出来并计算其丰度，分析不同疾病状态下执行相同功能的基因簇或处于同一代谢通路上的基因比例。
再有就是做细菌代谢物分析。肠道菌群产生的具有生物活性的代谢产物最终会进入血液，与免疫系统或其他细胞相互作用。所以应将基因组学和代谢组学相结合，并加入多元统计分析，从而寻找某类疾病所共有的肠道菌群结构和功能特征。当这种特征被确定时，即可以作为疾病诊断的指标，若继续深入研究则可以揭示其中的机理。
目前已知肠道菌群可产生多种致癌物质。例如某人罹患肺癌，起初不是由肠道菌群产生的致癌物质引起的，但其肠道菌群会逐渐恶化，产生致癌物质的能力增强。原发癌症被清除后若癌症出现反复，不一定是原来的癌症扩散或复现，也许是由肠道菌群产生的致癌物质新诱发的。另外，除肥胖和糖尿病患者外，结肠癌及IBD患者也有产丁酸盐细菌减少、产内毒素细菌增加的特征。这就提示肠道菌群结构失衡可能是很多疾病共有的特征。
目前肠道微生态已成为研究热点。由于患者数量多，粪便样本容易采集，目前许多医院都在进行此方面的相关研究。但仔细推敲会发现很多研究都存在缺陷，研究者所关注的问题未能抓住肠道微生态的本质。其实我认为应将基础研究与临床研究结合起来，针对某种与肠道微生态有重要关联的疾病，在临床高诊疗水平、患者数量庞大的基础上，设计一个大规模临床研究进行横向比较和动态跟踪，并设计改变患者肠道菌群的方法，通过分析血液、尿液和粪便样品，确定临床、代谢、免疫、肠道菌群等指标，最后可能会发现一些有意义的关联，为临床提供有意义的疾病生物标志物，使得对此种疾病的肠道菌群失衡特征从之前的无法把握，到可以通过检测粪便生物标志物来确定失衡及程度。而对于基础研究者，则可以继续将其中的重要细菌分离出来，在分子水平上进行深入了解。临床是研究的起点，也是终点，我认为这才是最佳的研究模式。
记者：如何评价将“益生菌”等制成生物制剂治疗疾病的前景？
赵教授：益生菌治疗疾病需建立在扎实的科学基础上。首先，治疗所选菌种是否有预期的功能，目前很多益生菌产品没有确切的调整菌群的证据。其次，现在无论是益生菌的生产厂家还是应用益生菌的临床医生，只要提到益生菌就认为其可以用，或者只要听说是双歧杆菌就认为其是有益菌，其实不然。
在微生物分类中，“种”（species）的确定是最困难的，这与宏观生物学分类不同。在宏观生物学中，“种”的确定可看是否存在生殖隔离，如马和驴的后代骡子没有生育能力，说明二者为不同的“种”。此外，形态学和解剖学也可有助于种的确定。而细菌形态特征简单，需借助DNA的相似性对其进行分类。目前的标准是，若两种细菌DNA分子的相似性不低于70%，就可认为是同一个种。反观宏观生物学，人与人之间DNA相差0.1%，人与黑猩猩相差1%，人与小白鼠相差10%。若两个细菌都叫“青春双歧杆菌”，但DNA相差可以达到30%，虽然属于同一个种，但功能完全不同，有的双歧杆菌甚至可能是有害的。正因有这个误区，所以很多研究者只关注细菌的“种”名，忽略了同一个“种”内不同菌株的差异，是比较严重的一个问题。
因此，对益生菌必须研究至菌株水平。菌株是细菌的生存单位，同一菌株是由一个细胞分裂繁殖形成的一群细胞，其遗传物质完全相同。而同一个“种”内的不同菌株可以相差30％的DNA序列。所以若某细菌菌株（如青春双歧杆菌）与标准益生菌菌株进行比较后不相同，则不能称其有相同的益生菌作用，也就不能直接应用于临床，而是要重新做所有认证试验。
对于患者来说，其肠道菌群失衡有两种情况：一种是应有的细菌都存在，而只是细菌间比例失衡，此种情况下无需补充益生菌，而应调整营养构成，保证肠道内益生菌所需要的营养，其数量就会逐渐上升，从而使肠道内细菌比例达到新的平衡状态。另一种情况是患者肠道内出现某种细菌缺失，此时需补充此类益生菌。正如大火后森林内的高大乔木遭到破坏，其下方喜阴暗潮湿的植物完全暴露于阳光下，则无法生存。若原来的高大乔木经过补给营养还能缓慢恢复，那么其下方的植物也可随之恢复；若乔木已完全消失，则须通过重新种植使原来的生态系统逐渐恢复。
综上所述，只有当肠道内的重要细菌被清除殆尽、微生态严重失衡时，益生菌才是必须补充的，且补充的必须是患者缺少的种类，不能盲目补充。此外，需对症下药，未必益生菌产品适用于所有的患者。
记者：如何评价粪菌移植这种治疗方法？
赵教授：我最关注粪菌移植的安全性问题。我们曾做过人源仔猪粪菌移植的研究，将健康人的粪便移植给刚出生的仔猪，发现人的肠道菌群可在其肠道内定植，且细菌代谢物也与人的肠道菌群类似，其免疫系统也正常。但之后再采用同一健康供者的新批次粪便移植给仔猪后出现了大规模的死亡。经解剖及分离后在死亡仔猪体内发现带有肠毒素基因的克雷伯氏菌，可引起细菌移位及败血症，经全面溯源后发现此细菌来自粪便移植物中。原来，粪便供者在提供粪便的近期曾出现肠道感染症状，经治疗后其症状消失，但上述细菌在其肠道内潜伏下来，虽然数量不高，对宿主本身没有影响，但当此粪便移植给免疫力低下的新生仔猪后，会引起受体感染死亡。这就提示临床上不能随便进行粪菌移植。
在中医中利用粪便入药时，如人中黄、金汁等，都要对粪便进行很长时间的处理，主要是在厌氧条件下长期储存，而不利用新鲜粪便，可以达到消灭其中的致病菌的实际效果。虽然粪菌移植技术很简单，但安全隐患就潜伏在移植物中，这在临床上尚未引起重视。目前对于粪便的筛查也很简单，若受体免疫力低下，很容易出现问题。在建立粪便移植物库时，入库的粪便中除需具备必要的细菌种类、不包含致病菌外，还需有专门的微生物学研究人员对其进行筛查。此外，还须制订相关法律。去年美国食品药品监督管理局（FDA）提出应将粪便作为药物进行监管，我很同意此观点，对于粪便就应严格监管，这对患者和医生都是一种保护。在移植前，供体的肠道微生态须调整到一个最佳的状态，以保证安全性。所以对于粪菌移植，有效性是第二位的，安全性应是第一位的。
记者：对肠道微生态失衡的治疗是否可以理解为靶向治疗？
赵教授：因为肠道微生态失衡与许多疾病都有直接或间接的关系，我认为针对肠道微生态的治疗其实就是将肠道菌群作为药靶。但此种靶向治疗范围较大，不只是将某种细菌完全敲掉这么简单，因为具有类似功能的细菌很多，很可能“按下葫芦浮起瓢”，单纯狭义的靶向治疗没有作用。目前需要解决的根本问题是：为什么此类细菌会过度生长？着眼点应在于整体微生态的调节。
记者：患者接受针对肠道微生态的治疗后，疗效是否会有可逆性？
赵教授：我认为会有可逆性。临床医生最常忽略的问题就是营养对菌群的影响。在菌群移植后，需要维持有益菌的有效比例，此时就需要充足、合理的营养支持。若患者饮食结构较差，即使行菌群移植，也不能维持长时间的缓解。国外有研究曾将瘦人的肠道菌群移植给肥胖者，发现肥胖者的体重并没有下降，仅在移植后的前6周内外周胰岛素敏感性有所改善，而6周后这种改善也消失了。因为肥胖者并未改变其饮食结构，营养结构不合理导致其肠道菌群“故态复萌”。所以，无论是对菌群失衡不严重的肥胖者或是失衡很严重的IBD患者进行菌群移植，移植后若不能维持合理的营养支持，则无法使肠道菌群达到平衡。换句话说，有了健康人的菌群“种子”，也需受体创造与健康人同样肥沃的肠道内“土壤”，才能避免重新回到“杂草丛生”的疾病状态。
记者：请问赵教授您认为在肠道微生态失衡方面主流的研究趋势/方向应该是什么？之后的研究应重点在哪个方面开展？
赵教授：我认为对于肠道微生态失衡方面需开展微生态诊断技术和标准的研究。没有微生态诊断，就无法确定微生态失衡的程度和性质，也就无法对患者的肠道微生态进行有效的纠正。开展此技术研究，找到同种疾病和不同疾病间共有的肠道微生态失衡特征，然后在临床上进行微生态调理（包括营养、药物、益生菌等），可使患者更好地收益。但目前国内外临床上共同欠缺此诊断的方法和标准。且微生态治疗的有效性需要标准的评价方法，不能以临床医生的主观判断和患者症状缓解与否简单定论。此外，各种治疗措施对微生态的影响也需大规模的临床研究进行探索，如抗生素滥用可严重影响肠道菌群以及剖腹产与自然分娩对于婴儿肠道菌群定植的不同影响等。希望国内在今后的5～10年内能够组织大规模的研究，关键是建立微生态诊断技术和相应的国家标准
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