TA的每日心情 | 2019-4-12 23:05 |
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作者:中华医学会血液学分会中华血液学杂志
急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocyte leukemia,APL)是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血病。临床表现凶险,起病及治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。
近二十年来,由于全反式维甲酸(ATRA)及砷剂的临床应用,APL已成为可以治愈的白血病之一。APL易见于中青年人,平均发病年龄为39岁,流行病学研究证实国外APL发病率占同期白血病的5.0%-23.8%,占急性髓系白血病(AMI)的6.2%-40.2%。国内多位学者报道发病率占同期急性白血病的3.3%-21.2%。
1. 初诊患者入院检查、诊断
1.1 病史采集及重要体征
年龄。
此前有无血液病史(主要指骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等)。
是否为治疗相关性(包括放疗、化疗)。
有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能)。
1.2 实验室检查
实验室检查的目的是为明确诊断、治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测提供依据。
血常规、血生化和出凝血检查:
血常规: WBC、HGB、PLT和白细胞分类的检测对于诊断和预后分析具有重要意义。
血生化:常规生化电解质、肝肾功能。
出凝血检查:由于APL极易发生出血,因此需要检测出凝血指标,如纤维蛋白原定量(Fg)、凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原降解产物(FDP)、3P试验及D-二聚体。
血液、指(趾)甲和(或)毛发砷含量测定(不是必须项目)。
骨髓细胞形态学:
细胞形态学:以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主(比例>0.300即可诊断APL),且细胞形态较一致,胞质中有大小不均的颗粒,常见呈柴梱状的Auer小体。FAB分类根据颗粒的大小将APL分为:
M3a(粗颗粒型):颗粒粗大,密集或融合染深紫色,可掩盖核周围甚至整个胞核;
M3b(细颗粒型):胞质中嗜苯胺蓝颗粒密集而细小,核扭曲、折叠或分叶,易与急性单核细胞白血病混淆;
M3c(微颗粒型):少见,易与其他类型AML混淆。
细胞化学: APL的细胞化学具有典型特征,表现为过氧化酶强阳性,非特异性酯酶强阳性,且不被氟化钠抑制,碱性磷酸酶和糖原染色(PAS)呈阴性或弱阳性。
组织病理学:对于高凝状态下的APL患者可通过骨髓活检,在HE染色和组织化学染色下诊断。
细胞遗传学:
包括常规染色体和荧光原位杂交(FISH)检测。二种技术可检测约90%典型的t(15;17)和约5%不典型易位,如t(11;17)、t(5;17)、15q24异常和17q21等。5%的APL患者核型正常。常规染色体检测还可发现除t(15;17)以外的染色体异常。FISH可快速报告,利于尽早靶向治疗。
免疫分型:
多参数流式细胞仪(MPFC)检测,典型的APL表达CD13、CD33、CD117和MPO,不表达或弱表达CD3、CD7、CD14、CD64、HLA-DR、CD34、CD56。部分治疗后和复发的患者部分免疫表型发生改变,如CD2、CD34和CD56等。由于MPFC检测快速、特异、敏感,其可与实时定量PCR(RQ-PCR)检测结合用于APL患者的诊断和微小残留病(MRD)的检测。
分子生物学:
PML-RARa融合基因: RQ-PCR可检出99%APL患者的PML-RARa融合基因,APL患者99%存在着PML-RARα融合基因,检测PML-RARa融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一,也是APL治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测最可靠的指标。但仍有1%的APL患者可出现假阴性。
基因突变:部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。
1.3 诊断
具有典型的APL细胞形态学表现,细胞遗传学检查t(15;17)阳性或分子生物学检查PML-RARa阳性者为典型APL(非典型APL显示为少见的PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、Stat5b-RARα、FIP1L1-RARα、PRKAR1A-RARα、BCOR-RARα等分子改变)。
2. APL的治疗
2.1 诱导治疗
诱导治疗按危险度(WBC、PLT)分层。
低/中危组:诱导治疗前外周血WBC≤10×109/L,低危组:PLT>40×109/L,中危组:PLT≤40×109/L。方案包括
ATRA+柔红霉素(DNR)或去甲氧柔红霉素(IDA);
ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物;
ATRA+亚砷酸或口服砷剂双诱导治疗。
高危组:诱导前外周血WBC>10×109/L。方案包括
ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物;
ATRA+蒽环类药物;
ATRA+蒽环类药物±阿糖胞苷(Ara-C)。
药物使用剂量(根据患者具体情况适当渊整): ATRA:20 mg·m-2·d-1口服至完全缓解(CR);亚砷酸:0.16mg·kg-1·d-1静脉滴注(静滴)至CR(28-35 d);口服砷剂:60 mg·kg-1·d-1口服至CR。
IDA:8-12 mg·m-2·d-1静脉注射,第2、4、6或第8天;DNR:25-45 mg·m-2·d-1静脉注射,第2、4、6或第8天;Ara-C 150 mg·m-2·d-1静脉注射,第1-7天。化疗起始时间:低危组患者可于ATRA或双诱导治疗72 h后开始,高危组患者可考虑与ATRA或双诱导治疗同时进行。
诱导阶段评估: ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间,在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此,骨髓评价一般在第4-6周、血细胞计数恢复后进行,此时,细胞遗传学一般正常。分子学反应一般在巩固2个疗程后判断。
2.2 APL初始诱导治疗失败患者的治疗
ATRA联合蒽环类药物失败者:
亚砷酸或口服砷剂再诱导;
临床研究;
异基因造血干细胞移植。
ATRA+亚砷酸或口服砷剂±蒽环类药物失败者:
临床研究;
异基因造血干细胞移植。
2.3 APL缓解后巩固治疗
建议根据危险分层进行治疗。
2.3.1 ATRA联合蒽环类药物达到CR者
低/中危组:ATRA+蒽环类药物×3 d,共2个疗程。
高危组:
ATRA+亚砷酸+蒽环类药物×3 d+Ara-C 150mg·m-2·d-1×7 d,共2-4个疗程。
ATRA+高三尖杉酯碱(HHT)2 mg·m-2·d-1×3 d+Ara-C 1 g/m2每12h 1次×3 d,1-2个疗程。
以上方案ATRA用法为20 mg·m-2·d-1×14 d。
2.3.2 ATRA+亚砷酸或口服砷剂达到CR者
ATRA+亚砷酸×28 d,共巩固治疗6-8个疗程或ATRA+亚砷酸×14 d,共巩固治疗12-16个疗程。
以蒽环类为主的化疗:蒽环类药物×3 d+Ara-C 100 mg·m-2·d-1×5 d,共3个疗程(备注:以ATRA+口服砷剂达到CR者的缓解后巩固治疗,依据JClin Oncol 2013年发表的中国多中心临床研究)。
亚砷酸0.15 mg·kg-1·d-1,每周5 d,共4周,间隔4周,共4个循环周期,ATRA 45 mg·m-2·d-1,共14 d,间隔14 d,共7个循环周期,结束治疗(备注:ATRA+亚砷酸达到CR者的缓解后巩固治疗,依据N Eng1 J Med 2013,Lo-Coco F,eta1)。
巩固治疗结束后进行患者骨髓细胞融合基因的定性或定量PCR检测。融合基因阴性者进入维持治疗;融合基因阳性者4周内复查,复查阴性者进入维持治疗,复查阳性者按复发处理。
2.4 APL化疗方案CR患者的维持治疗
建议根据危险分层进行治疗。
低/中危组:
ATRA: 20 mg·m-2·d-1×14 d,间歇14 d(第1个月);亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×14 d,间歇14 d后同等剂量再用14 d(第2-3个月)或亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×28 d(第2个月);完成5个循环周期。
ATRA: 20 mg·m-2·d-1×14 d,间歇14 d(第1个月);口服砷剂60 mg·kg-1·d-1×14 d,间歇14 d后同等剂量再用14 d(第2-3个月);完成8个循环周期(2年)(备注:以口服砷剂达到CR的APL患者,需用3个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照J Clin Oncol2013年发表的中国多中心临床研究)。
高危组:
ATRA: 20 mg·m-2·d-1×14 d,间歇14 d(第1个月);亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×14 d,间歇14 d后同等剂量再用14 d(第2-3个月)或亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×28 d(第2个月);甲氨蝶呤(MTX)15 mg/m2,每周1次,共4次或6-巯基嘌呤(6-MP)50 mg·m-2·d-1共2-4周(第3个月);完成5个循环周期。
ATRA: 20 mg·m-2·d-1×14 d,间歇14 d(第1个月);口服砷剂60 mg·kg-1·d-1×14 d,间歇14 d后同等剂量再用14 d(第2-3个月);完成8个循环周期(2年)(备注:以口服砷剂达到CR的APL患者,需用3个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照J Clin Oncol 2013年发表的中国多中心临床研究)。
2年内每3个月应用PCR检测融合基因,融合基因持续阴性者继续维持治疗,融合基因阳性者4周内复查,复查阴性者继续维持治疗,确实阳性者按复发处理。
2.5 治疗后患者随访
完成维持治疗后患者第1年建议每3-6个月进行1次融合基因检测,第2年以后间隔6-12个月检测。融合基因持续阴性者,继续观察;融合基因阳性者,4周内复查阴性者进入维持治疗阶段,复查阳性者按复发处理。
对于长期生存患者随访中应关注治疗药物(包括蒽环类和砷剂)的长期毒性,包括心脏毒性和继发性第二肿瘤等。
2.6 首次复发APL患者的治疗
一般采用亚砷酸±ATRA进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射,预防中枢神经系统白血病(CNSL)。
达二次缓解(细胞形态学)者进行融合基因检测,融合基因阴性者行白体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗(不适合移植者)6个疗程,融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究。
再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。
2.7 支持治疗
临床凝血功能障碍和明显出血:首选为原发病的治疗。支持治疗如下:输注单采血小板以维持PLT≥30×109/L;输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持Fg>1500 mg/L,PT和APTT值接近正常。每日监测DIC直至凝血功能正常。如有凝血纤溶异常应快速给予ATRA。如有器官大出血,可应用重组人凝血因子Ⅶ。
高白细胞APL患者的治疗:一般不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。
APL分化综合征:警惕分化综合征的发生(通常初诊或复发时,与WBC>10×109/L并持续增长有关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出),应考虑停用ATRA或亚砷酸或者减量,并密切关注容量负荷和肺功能状态,尽早使用地塞米松(10 mg,每日2次,应用2周以上)直至低氧血症解除。
砷剂不良反应监测:治疗前进行心电图(评估有无QTc间期延长)检查,血电解质(钙、钾、镁离子)和肌酐的检查;治疗期间维持血钾离子浓度>4 mmol/L,维持血镁离子浓度>18 mg/L;同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。
CNSL的预防和治疗:诊断时为低中危组患者,应进行2-4次预防性鞘内治疗;诊断为高危组或复发患者,因发生CNSL的风险增加,对这些患者应进行6次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL患者可连续鞘内给药及予以大剂量MTX和Ara-C治疗。
APL诱导治疗期间一般不主张应用G-CSF,但出现严重粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用。
对于有高凝及血栓的患者可应用抗凝药物进行治疗。
肺功能损害:治疗中应注意肺功能情况。
肾功能损害:间断复查肾功能,防止肾功能损害的出现。
2.8 蒽环类药物化疗毒性
注意监测蒽环类药物累积毒性,尤其是高危和老年患者更应注意心脏毒性,可在应用蒽环类药物前应用有丙亚胺预防性治疗。 |
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