解读2012年儿童哮喘国际共识

解读2012年儿童哮喘国际共识
2014-05-26 11:06 来源：中华实用儿科临床杂志 作者：向莉
   
来自于欧洲变态反应和临床免疫学会(EAAcI)、美国变态反应哮喘和免疫学会(AAAAI)、美国变态反应哮喘和免疫学院(AcAAI)以及世界变念反应组织(wAO)的专家组成的哮喘变态反应和免疫国际联合会(IcAALL)于20l2年6月发表儿童哮喘国际共识(IcoN)。
ICAAELL的委员对：2006年以来修订或颁布的国际代表性或区域性儿童哮喘指南分析比较，这些指南文件包括澳大利亚哮喘管理手册2006版、哮喘管理和预防的全球策略20l1年更新版、5岁以下儿童哮喘诊断与管理的全球策略2009年版、日本儿童哮喘指南2008版、美国心肺血液研究所关于国家哮喘教育和预防计划的专家组报告一3的2007年版、儿童哮喘诊断和治疗的pRAcTALL共识报告2008年版、英国哮喘管理指南2011年修订版(sIGN)。
IcON强调了以上各项指南关于儿童哮喘管理理念的共同点一一哮喘治疗目标为疾病控制，达到哮喘控制的目标需要将教育患儿及其父母与卫生服务的专业人士的教育共同结合起来。应规律进行评估和监测以便精细调整治疗方案。大多数儿童经合理的药物治疗能控制症状和减少未来患病风险。表型特异性哮喘治疗是未来发展趋势。
1 哮喘的定义和分类
通过比较不同指南文件在定义哮喘的差异性和共性，指出在慢性炎症这一病理本质上已经达成共识。并在使用描述性定义中，不同程度地涵盖了症状、表现类型和潜在机制。但由于迄今为止，有关慢性呼吸道炎症、支气管高反应性、症状三者之问的关系仍小清楚，因此，IcON认为在哮喘的定义中增加更加细化的描述，例如细胞类型、症状时程、可逆性及其触发因素，并不能增加在哮喘认知方面的敏感性和特异性。
因此住临床应用中，使用一个简化的哮喘的工作定义更为实用，即哮喘是与多变的气流阻塞和支气管高反应性相关的慢性炎症病变。症状表现为反复发作喘息、咳嗽、气促和胸闷。
已有哮喘的分类体系包括年龄、严重度和持续性、控制、表型，基本反映了对哮喘分类体系的发展需求。南于按照严重性／持续性进行分类的方法不能区分以下原因：是由于疾病固有的严重程度抑或由于治疗抵抗性及其他因素(如治疗依从性)导致严重度的差异，所以正在被动态评估“控制”这一分类体系所取代，成为指导治疗的依据。
早在2009年更新的全球哮喘防治创议(GINA)指南中，已经指出用轻度间歇、轻度持续、中度持续和重度持续这种分类体系不能体现哮喘严重程度存在可变性的特征，也不能反映对治疗的反应程度如何，建议哮喘严重度分级水平应以达到哮喘控制所需的治疗程发来进行分级。
与我们当前应用的中国儿童支气管哮喘诊断和治疗所不同的是，在控制评估上，Ic0N列举了没有疾病活动的状态所谓“完全控制”的概念，以及控制评估的2个维度，一个维度是当前损害(评估条目5项即日间症状、夜间症状、缓解药糊的使用、活动受限、5岁以上儿童肺功能)，另一个维度是未来风险(评估条目2项即哮喘急性加重频次、药物不良反应)。而在对于完全控制的定义上，各维度的各条目均为“零”门槛和正常肺功能，较之于原有的“控制”级明星提升，可谓控制级的最高水平。
对哮喘进行表型分类是一种指导疾病个体化管理的新理念，但其临床应用价值仍在研究中。根据确切的触发因素提出的表型分类方法(病毒诱发，运动诱发，变应原诱发，未确定因素)提供了一种简单的表型分类系统，用于指导治疗策略，但这仅仅是表型分类体系的一个代表，更加精确的关于反映确切病理生理机制的内表型体系和表型特异性生物标志物的深入研究将更适宜于临床实践。
2诊断流程和鉴别诊断
具备典型症状的反复发作是临床诊断哮喘的起步点。现存的争议主要集中在反复发作的次数或频率，但绝人多数指南指出至少3次发作。除典型病史之外，在诊断程序的使用上，Ic0N将诊断要点按照(相对)重要性顺序排列如下：（1）既往史中有反复呼吸道症状(喘息，咳嗽，呼吸困难，胸闷)，通常夜间／清晨症状严重，可因运动、病毒感染、暴露烟草烟雾、灰尘、宠物、真菌、潮湿的环境、气候的变化、大小、哭闹、暴露于变应原而导致发作；
(2)个人过敏史(湿疹，食物过敏，变应性鼻炎)；(3)哮喘或变应性疾病的家族史；(4)体格检查发现胸部听诊有喘息声，或其他变应性疾病如鼻炎或湿疹的症状／体征；(5)肺功能评估(包括呼啜道可逆试验测定)；(6)过敏程度评估(皮肤点刺试验或血清特异性IgE)；(7)排除其他诊断的检查(如x片)；(8)试验性治疗；(9)呼吸道炎症的评估(呼出气一氧化氮分析，痰嗜酸性粒细胞汁数)；(10)呼吸道高反应性的评估(非特异性支气管激发实验，如乙酰甲胆碱，运动)。
对上述客观检查的临床应用上，强调了评估肺功能对哮喘的诊断和监测均具有重要意义。适当地采用肺量测定法的最小年龄建议红5～7岁。虽然现有的儿童指南直接应用成人的判定标准如第1秒用力呼气容积在80%，预计值以上视为正常，支气管舒张试验后可逆性≥l2％视为异常，但仍然缺乏更多的儿童循证医学证据，重新评估相关指标的应用标准很有必要。
呼吸峰流速(PEF)测定，包括可逆性和变异性，在儿童能掌握正确方法豹前提下有助于监测病情。年龄<5岁的儿童，视应用条件而定，可采用脉冲震荡法和特殊呼吸道阻力体描仪评估肺功能。呼出气中一氧化氮增高用于确定应用皮质类固醇激素治疗反应性住有所帮助，并能发现潜在治疗依从性差的患者。
痰嗜酸性粒细胞这项参数的临床有效性尚缺乏证据，因此目前不建议用痰嗜酸性粒细胞诊断或监测儿童哮喘。而绝大部分药物和运动激发试验在儿童尚末进行标准化，因此以科研目的的应用多于临床常规。
需要与支气管哮喘病进行鉴别诊断的疾病谱基本包括(1)感染和免疫相关疾病如变应性支气管肺曲霉菌病、变应反应细支气管炎、免疫缺陷、反复呼吸道感染、鼻炎、鼻窦炎、结节病、肺结核；(2)支气管病理改变性疾病如支气管扩张、支气管肺发育不良、囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍；(3)机械性阻塞如先天畸形、淋巴结大或肿瘤、吸入异物、喉软骨软化／气管软化、血管环／喉蹼、声带功能障碍；(4)其他非呼吸系统疾病如先天性心脏病、胃食管反流病、神经肌肉性失常(导致误吸)、心因性咳嗽。
试验性治疗用于不能确定诊断的病侧，特别是5岁以下儿童，建议短期(如3个月)的吸入激素试验性治疗。治疗期间(症状)显著改善，治疗停止后恶化，则支持哮喘诊断。但对于治疗的反应性为阴性时仍不能完全排除诊断。
3药物治疗
对于儿童使用吸入性糖皮质激素(ICS)应用剂量规则是ICON有别于现行指南的一大特点。低剂量lCs可以使大部分轻度哮喘的患儿病情得到控制，持续性哮喘患儿应每日用Ics。
中、高剂量分别是低剂量的2倍和4倍，丽氟尼缩松及曲安奈德这2个药物种类的低剂量3倍为高剂量。每种ICS的剂量-反应曲线虽然未尽可知，但是对大部分患儿而言，药物达到平台期时均能起效，起效剂量约为中等剂量或低于中等剂量。一旦症状控制良好，应该逐渐将Ics减至最低有效剂量。
各种Ics的每日最低剂量见表l。对照这个剂量，与现行中国儿童哮喘防治指南比较，在常用的二丙酸倍氯米松(5岁以下低剂量范围100~200μg，5岁以上低剂量范围：200～500μg)、布地奈德(5岁以下低剂量范围100～200μg，5岁以上低剂量范围200～600μg)、布地奈德混悬液(低剂量范围250～500μg)、氟替卡松(5岁以下低剂量范围l00～200μg，5岁以上低剂量范围100～250μg)这4种剂型的每日低剂量应予以重新认识，更加明确每类药物的低限剂量。
ICON也仍然指出，Ics的作用和生物利用率具有个体差异性，哮喘治疗的剂量一反应关系曲线相对平坦，最低维持剂量应该是个体化的。且激素总量应包括针对变应性鼻炎或特应性皮炎局部应用激素的剂量。
Ics应用的第1年内其身高生长降低接近lcm，停后无持续影响。最迈研究表明Ics对患儿成年期最后身高的影响仍然存在。其他不良反应如白内障或骨质疏松，在儿童期很少发生。
白三烯受体拮抗剂(LTRA)如孟鲁司特在全球广泛应用。在临床研究中，Ics的有效性要大于LTRA，个别患者应用LTRA的作用优于Ics，大多数指南建议在哮喘长期控制治疗的初级治疗方案中，可将LTRA定为低剂量Ics后的第二治疗选择，或为一线治疗的备选药物。在升级治疗中，LTRA也可作为联合用药，但其有效性次于二联合长效β2。受体激动剂(LABA)，LTRA可适用于合并鼻炎的患者以及运动诱发哮喘。
长效LABA包括沙美特罗及福莫特罗，LABA必须与Ics联合应用，作为附加治疗约物。在大年龄患儿及成人中，Ics联合LABA比高剂量Ics更能改善哮喘的预后。鉴于小年龄患儿应用Ics联合LABA治疗效果的循证医学依据不足，安全性及有效性尚不清楚，LABA在5岁以下儿章哮喘的治疗中的地位存在争议。5岁以下GINA方案中不推荐应用LABA联合Ics。
色酮类药物包括色苷酸钠和奈多罗米调节肥大细胞炎性介质的释放和嗜酸性粒细胞化，每天服用3、4次色酮类药物，其作用效果不及Ics，虽其安全性高，“在传统意义上”被大多数指南作为二线冶疗药物，许多围家中已渐无使用。
茶碱类药物最常用的药物为甲基黄嘌呤，可作为Ics的附加用药，但其作用效果比LABA弱，治疗窗窄，且有严重的不良反应，因此需要监测其血药浓度，建议作为二线治疗约物的最后选择。
奥玛珠单抗适用于常规药物控制不佳的变应性哮喘儿童。

4药物的阶梯式治疗方案
IcON将阶梯式控制治疗方案定义为0～5缀。急性缓解期药物可用于任何急性发作分级或控制级别分期时症状出现或喘息发作。在症状最轻的级别(0级)，不需要长期控制用药。下一级需要使用一种长期控制药物治疗(第l级)。如果症状不能被控制，则需要2种药物联合应用，或吸入激素的剂量加倍(第2级)。
如果仍治疗不顺利，可继续增加吸入激素的剂量，或联合其他药物(第3、4级)。对于非常严重的患者，可将口服糖皮质激素治疗作为最后豹治疗方案(第5级)。关于生物治疗，儿童治疗指南中，第3级或3级以上建议可应用奥玛珠单抗。应定期评估病情，了解控制情况，以进行升级或降级治疗。
存升级治疗前，应注意治疗依从性，变应原暴露情况和鉴别诊断。需要强调的是每个治疗级别药物的治疗效果及安全性均不相同，应该针对不同年龄优化选择。另外不同患者对药物反应有较大的个体差异，因此，应该重视对病情的密切监测以便对治疗做出相应调整。阶梯式治疗的记忆要决：每一级别的数字代表了药物使用的种类或Ics剂量水平。
5免疫治疗
sIT的临床有效性在安全性方面的衡量，不同的指南有不同的建议。在IcON中，sIT在儿童哮喘中地位的讨论也是有争议的，认为需要做更多的研究为将来提供明确的建议。sIT小推荐应用于严重哮喘患者。疗程3～5年。<5岁的GINA方案考虑到严重的不良反应，不推荐在此年龄进行治疗。舌下免疫治疗同皮下免疫治疗相比，治疗途径无痛，适合儿童使用。
6监测
建议每3个月左右复核患者日常哮喘控制药物的使用方法；若期间出现过1次哮喘发作，应该考虑缩短复核的时间间隔。呼吸量测定法对于监测儿童的肺功能有效。PEF的监测对于症状更严重或那些对症状严重度不敏感的患者也是一个可选择的方法，可用于评估哮喘控制情况和家庭日常监控。对于哮喘治疗依从性和吸入技术评估的监测亦十分熏要。
儿童哮喘指南中虽没有推荐监测呼出气一氧化氮，然而，最近的一些文献为“氧化氮浓度的监测提供了支持。相比之下，对于呼吸道高反应性或诱导痰嗜酸性粒细胞的监测，其作用目前不足很明朗。
采用降级治疗或停止使用哮喘控制药物后的监测应该持续或更加密集。
7教育
普遍推荐使用一个书面的个体化的管理计划，叫做“哮喘行动计划”。其应包括日常的药物使用方法，并具体说明关于哮喘加重或复发的早期识别和正确的处理方法。应给与不同年龄层的儿童相适应的教育方法；结合最初在诊室或诊所的哮喘教育可以通过在其他地点实施教育干预而得到补充。
由青少年主导参与的以学校为基础的哮喘教育计划可以得到广泛哮喘儿童的参与和接受。基于计算机或网络的教育干预方法也值得一用，特别是针对年龄较人的儿童及青少年。对于医疗专业人员的教育是持续性的。有必要对。卫生当局和政府进行哮喘教育宣教。