NEJM：成人急性感染性腹泻的诊疗（综述）

NEJM：成人急性感染性腹泻的诊疗（综述）

2014-04-21 10:30 来源：丁香园 作者：daerwen2008



在美国，每年约发生急性腹泻病例1.79亿人次，平均每人每年发生0.6次急性腹泻，研究估计，成人患病率约为3%-7%。急性腹泻患病率与年龄相关，≤5岁儿童的患病率为8%。德国最近报道的成人急性腹泻患病率也与此相似。
在美国，因急性腹泻死亡的患者83%发生在≥65岁的老年人群中。医院感染艰难梭菌相关腹泻是该病致死的最常见原因，其次是诺如病毒感染；两者都常见于养老院居住人群中。
腹泻通常被定义为：排除其他肠道症状外，每天排未成形大便3次及以上，或每天排出未成形粪便的总量超过250克。
根据腹泻的持续时间长短，可将其可分为急性（< 14天），持续性（14-29天）或慢性（≥30天）。胃肠炎常常由于病毒感染累及胃和小肠，伴有呕吐和腹泻。
本文综述了免疫功能正常的成人急性感染性腹泻患者诊断和治疗的方法，并讨论了临床中存在的争议和该领域所需要的研究。
一、病因和常见的宿主因素
在美国，诺如病毒是胃肠炎的主要原因，诺如病毒感染占暴发性腹泻原因的约50％，26％的腹泻病例前往急诊室就诊，13％的就诊者为腹泻。诺如病毒特别常见于密闭人群场所，如游船，养老院，集体宿舍，医院。
美国疾病预防控制中心的数据表明，2012年，美国每10万人中检测到下列细菌病原体感染率的降序排列为：沙门氏菌，16.4例；弯曲杆菌，14.3例；产志贺毒素大肠杆菌coliO157：H7大肠杆菌，1.1例；弧菌，0.4例；耶尔森氏菌，0.3例。
2011年，美国志贺氏菌的感染发生率为每10万人2.3例。报道的感染率受疫情的影响，暴发的调查研究由公共卫生机构进行。尽管志贺氏菌不包括在例行调查中，其他致泻大肠杆菌，尤其是肠聚集性大肠杆菌和肠产毒性大肠杆菌，越来越多地被认为是导致急性腹泻的原因。
由于在儿童中使用轮状病毒疫苗，已经观察到成人轮状病毒相关胃肠炎的发生率下降。原虫性寄生虫主要导致迁延性腹泻。大多数成人非旅行者腹泻患者缺少确切的原因。
在美国，每年估计有4800万例食源性疾病病例（腹泻病例占36%），其构成了疾病控制工作的重要内容。农产品是食源性感染腹泻最常见的来源（46％的确诊病例），污染的绿叶蔬菜是最常见的食物（占22％的病例）。
诺如病毒为食源性感染腹泻最常见的病原体， 家禽与最高的死亡比例相关联（19％），主要是由于沙门氏菌或李斯特菌感染的结果。相关实验室需要大力开展检测较少见的病原体如霍乱弧菌O1群，大肠杆菌O104:H4型，环孢子虫等。
宿主因素在感染性腹泻的进展中也是非常重要的。感染性腹泻的高发病率发生在极端年龄的人群，因疾病或药物免疫力改变的人群，消化道的生理特征因药物而改变的人群，包括抑酸药物如质子泵抑制剂，以及改变肠道菌群和肠道内环境稳定的抗菌药物。
二、病原体剂量和感染性
涉及志愿者和流行病学研究的微生物挑战性实验表明，感染志贺氏菌，产志贺毒素大肠杆菌，诺如病毒，轮状病毒，贾第鞭毛虫和隐孢子虫后，很容易通过低剂量病原体传染，并导致疾病的继发性传染。
最具感染性的病原体为志贺氏菌和诺如病毒，其人对人的传播能力很强，这与低剂量的病原体，微生物环境的稳定性，感染常在幼儿中发生相关。
挑战实验中志愿者有限的研究数据表明，大多数中等剂量的沙门氏菌和弯曲杆菌菌株即可感染。沙门氏菌菌株偶尔发生继发性感染，且在婴儿中感染率较高，表明较低量的病原体可以传播。
中等剂量和高剂量的病原体导致疾病，最常见于食用污染食物的人群，这些食物中微生物的复制已经达到导致疾病的数量。
三、临床评估
大多数人急性腹泻者未根据自己的病情进行治疗。严重腹泻患者常有结肠炎或发热，近期或当前在医院或养老院，或之前使用过抗菌药物治疗以及持续性腹泻患者。临床和流行病学特征可能为临床诊断提供有价值的信息。
与腹泻原因相关的因素包括：①先前的国际旅行；②抗菌药物治疗、化疗、或质子泵抑制剂治疗；③不安全的性行为；④在日托中心工作；⑤存在已知的免疫紊乱。当以呕吐为主要临床表现时，病毒性胃肠炎或毒素食物中毒是可能原因。
当发病时，潜伏期可用来区分病毒感染（> 15小时，通常24小时-48小时）和食物中毒（2小时-7小时）。50岁以上的患者检查出现剧烈腹痛或腹膜刺激征或肠梗阻，应进行全面身体检查以确认是否有严重的腹腔疾病。
大便，包括气味，漂浮物和颜色（除了来自血液的鲜艳红色或黑便的黑色）对于诊断患者的急性腹泻没有帮助。
患者的水化状态需要通过检查重要的体征、黏膜和感觉中枢来进行评估，并检查是否有体位性低血压。
体检可能发现全身性疾病的证据，痔疮频繁的排便可发生在结肠炎，直肠炎，或两者兼而有之的患者中。直肠指诊可评估粪便常规和隐血实验。全身中毒症状，高热（≥38.5℃），以及肉眼便血可能为复杂疾病或菌血症。
四、诊断检测程序
1.血液检查
在全身毒性或脱水病例中，应检查电解质和血清肌酐的水平，尤其是老年或体弱患者。血常规可能会指示患者严重的腹泻伴有发热或毒性，白细胞增多或中性粒细胞核左移提示细菌病原体炎症，在艰难梭菌相关性腹泻中有预后意义。
嗜酸粒细胞增多可以出现在寄生虫感染和寄生虫向肠道外迁移阶段（例如，线虫）。
2.粪便检测
确切的判定腹泻原因的费用较高，且在大多数非严重腹泻病例中没有必要。对诊断为腹泻的高危患者，或确定何种病原体感染病例的大便样品，在评估确定病因后应保留。
有任何下列情况的患者应该采取粪便样本：严重急性腹泻或伴有发热（≥38.5℃），腹泻伴有严重的共存疾病正接受抗菌药物治疗的住院患者（仅需检测艰难梭菌毒素），持续性腹泻（时间≥14天），霍乱样水泻，脱水和痢疾。
此外，对于老年患者、免疫功能低下的患者、食品处理者、限于养老院以及日托中心工作的人群也应该采取粪便样本。对于确定暴发性腹泻的病原体是非常重要的。
当导致急性腹泻的原因怀疑为细菌，病毒或原生动物时，患者单一的粪便采样和有资质的实验室的检测通常足够了。情况允许的话，实验室应该尽快处理样品，如果直接显微镜检查寄生生物，应在大便排出后4个小时内检测，如果通过常规微生物学方法检测，应在排便之后的12小时内检测。
在急性腹泻患者中，额外的培养操作会增加成本，且提高检出病原体的可能并未有多大的提高。在炎性肠病和艰难梭菌相关性腹泻患者中，可能需要多个样品进行诊断。在因潜在寄生虫感染的持续性腹泻患者中，可能需要三个独立的粪便样本来检测致病微生物。
所有有资质的实验室都能够检测：志贺氏菌，沙门氏菌，弯曲杆菌，产志贺毒素的大肠杆菌O157：H7菌株，贾第鞭毛虫，隐孢子虫，阿米巴和轮状病毒。为评估血性腹泻，应该检测是否存在志贺毒素，以确定O157：H7和非O157产志贺毒素大肠杆菌菌株。
在急性腹泻爆发的情况下，可在当地公共卫生实验室运用逆转录-聚合酶链反应（PCR）测定来检测诺如病毒。
3.基于PCR的诊断检测
实验室及整个工业界现都在使用基于PCR的诊断检测，常常联合单一的测试，以检测多种肠道病原体。PCR具有灵敏度高的优点，但是它着重于基因而非毒力因子。此外，PCR方法可检测患者的短暂定植微生物的DNA，包含目标基因是另一种疾病的原因。
PCR诊断艰难梭菌感染相关腹泻具有较高的灵敏度，但阳性预测值较低，当粪便中筛选出艰难梭菌感染率为10％或更少时，普通人群无症状的感染率较高。基因组分析，测试信使RNA作为蛋白质的表达或定量PCR的方法。
更敏感的功能性毒素检测，或在结肠炎的病例中，随后鉴定PCR检测阳性的腹泻病例的粪便炎性标记，可提高基于核酸的诊断检测的诊断价值。
4.内镜及腹部CT
可弯曲乙状结肠镜或结肠镜检查常规评价急性腹泻患者的价值有限，可弯曲乙状结肠镜是有用的诊断方法，在持续性腹泻病例和选定的诊断不明确的临床结肠炎急性腹泻病例中，如疑似艰难梭菌相关性腹泻粪便毒素阴性的病例。
内窥镜适应症包括，疑似艰难梭菌相关性腹泻、大便毒素和微生物检测结果阴性的痢疾腹泻。内镜检查过程中发现异常，可区分感染性结肠炎的病原体，痢疾杆菌、沙门氏菌、弯曲杆菌、侵袭性大肠杆菌、产生志贺毒素的大肠杆菌、艰难梭菌或炎性肠病巨细胞病毒。
内镜检查之前应该选择减少粘膜的变化最小的肠道准备，严重腹泻患者的肠道准备可省略。直肠镜检查对诊断无保护性肛交直肠炎患者可能会有帮助。
电子胃镜可能有助于标准的大便和血清学未诊断出的迁延性腹泻的诊断。电子胃镜可以检测贾第鞭毛虫感染，早发性乳糜泻，小肠吸收细胞的组织病理学改变和小肠内细菌的过度生长。
腹部电脑断层扫描（CT）可检测粘膜增厚或其他缺血性，出血性，或炎性肠病等改变，在腹腔疾病和肠道疾病的鉴别诊断时，它是首选的诊断性检查。CT对于可能发生在暴发性艰难梭菌相关性腹泻病例中结肠黏膜增厚和结肠周围条纹特别有诊断价值。
五、治疗
对于中至重度腹泻患者，治疗的首要目标是纠正和维持电解质和液体的平衡，这可能会挽救老年患者，并存疾病患者以及婴儿患者的生命。
抗动力药物洛哌丁胺（易蒙停）有助于减少旅行或日程较紧腹泻患者大便的排出。然而，该类药物通常会不会缩短疾病的总持续时间。初始剂量最大为4mg，随后2mg（每次未成形粪便），总剂量最大为每天8mg/日，用药持续时间48小时。
洛哌丁胺不应用于发热或痢疾腹泻患者。如果要使用，腹泻后应该给予最低有效剂量以避免便秘；通常初始给予4mg的负荷剂量即可。
正在开发中的抑酸药物，仍未经大多数形式腹泻的实际临床检验。Crofelemer（Fulyzaq），氯通道阻断剂，已被证实可以降低旅行者腹泻患者粪便的数量，并已被批准用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染合并腹泻患者的治疗。
益生菌对于预防抗菌药物相关性腹泻有一定的价值，但对于特殊形式腹泻的治疗和预防的价值有限。
对于散发的发热痢疾病例，推荐经验性抗菌药物治疗，尤其是那些与毒性相关的，提示可能是全身性感染，以及用于严重的旅行者腹泻或医院相关性或抗菌药物相关性腹泻患者。抗菌药物的适应症仅为一小部分确定感染原因的急性腹泻患者。
在这些患者中，抗菌药物能缩短疾病进程，减少传染和预防并发症，包括死亡。大多数急性腹泻患者需要选择具体的治疗方案，但必须确立急性腹泻的病因诊断。抗菌药物治疗可以挽救沙门氏菌菌血症和艰难梭菌感染患者的生命。
六、相关疾病
反应性关节炎可以伴随着急性沙门氏菌、志贺氏菌、耶尔森菌菌株肠道感染，因为自身免疫反应所针对的抗原决定簇，常见于感染病原体和关节或关节周围组织。
功能性肠紊乱，包括感染后肠易激综合征（IBS），炎性细菌病原体肠道感染后以及较少见的病毒和寄生虫感染后，患者的发生率为5%-10％。
在肠易激综合征，感染微生物导致持续低度肠道炎症，空气滞留在肠道内，改变了肠道蠕动形成便秘的形式。增加腹泻综合征发作的危险因素包括：毒力较大的病原体，更严重的疾病，更年轻，女性和先前存在的心理干扰。
感染后肠易激综合征较特发性IBS可能预后更好相关，但其持续时间≥8年。宿主先天遗传因素包括：5-羟色胺，上皮功能和免疫在感染后肠易激综合征的进展中发挥重要作用。
吉兰-巴雷综合征发生在弯曲杆菌感染发作后2个月，10000例患者中可能有1-2例为弯杆菌病，可能原因为对感染的微生物和神经节苷脂表位的交叉反应性。危险因素包括感染毒株的毒力和宿主遗传因素。
七、不确定性的领域
非常敏感的诊断检测不能区分无症状感染者和特异性病原体疾病，肠道炎性生物标志物检测和一些病原体的诊断检测可能是有益的补充。
粪便白细胞的存在与弥漫性结肠炎相关，但缺乏敏感性，因为许多形式的结肠炎可出现白细胞。粪便乳铁蛋白和粪钙卫蛋白是较敏感的生物标志物，可能与疾病的严重性和结肠炎症的程度相关。
目前，抗菌药物治疗沙门氏菌引起的轻度腹泻病例患者和腹泻≥3周的患者是没有帮助的。一些抗菌药物诱导产生志贺毒素—编码噬菌体，可能加剧溶血性尿毒症综合征。因此，在血性腹泻爆发时，对于症状较轻或无发热的产志贺毒素大肠杆菌感染患者，目前不推荐抗菌药物。
一般情况下，单发急性发热性痢疾很可能是由于治疗的肠道细菌病原体，如志贺氏菌和弯曲杆菌所引起；在这些病例中，抗菌药物可缩短疾病的周期并预防并发症的发生。
八、未来研究方向
需要新的分子生物学方法检测已知的肠道病原体（细菌，病毒和寄生虫），以及新的病毒属，包括星状病毒，沙波病毒，博卡病毒，多瘤病毒，副肠孤病毒，环状病毒和爱知病毒。
寻求使用肠道的生物标志物来确定腹泻的原因。综合诊断方法，16S核糖体RNA大规模宏基因组测序新序列，DNA微阵列技术与各扩增策略及其他的分子生物学方法需要运用到寻找新的病原体中。
更多致泻大肠杆菌的菌株的研究，需要更好地了解这些病原体的生物学，更加频繁检测这些病原体。2011年，由于大肠杆菌O104:H4菌株所致的腹泻大爆发，涉及肠聚集性大肠杆菌的菌株混合，获得了产志贺毒素大肠杆菌噬菌体，从而诱导了志贺毒素产生，说明大肠杆菌菌株所致腹泻的复杂性。
还需要更多的研究来确定目前撒哈拉以南非洲出现的非伤寒沙门氏菌败血症中的微生物和宿主因素。需要灵敏的方法来筛查提供给人类食用的食物产品中的病原体；一旦开发成功，这种筛查会在食品工业中常规使用。
尚未对宿主因素进行充分的研究，以确定病原体特异性疾病的易感性和肠道感染后的并发症。宿主基因可影响微生物粘附，病原体的识别，肠道的炎症反应与肠道感染易感性增加相关。
在曾接受实体器官或造血干细胞移植的肠道感染高风险患者中，需要可能影响治疗或预防结果的前瞻性病例研究。对肠道感染患者还需要监测其进展为慢性病的并发症。
目前不知道是否肠道感染的更多炎症形式可以被阻止，特别在肠道易受感染及感染后发生并发症的人群，如肠易激综合征，或随着时间的推移，这些条件是否注定会进展为易感人群。
如果这些因素是可以预防的，高风险食品是可避免的，在国际旅行期间使用抗菌药物进行化学预防，以及开发新的肠溶性疫苗，可能是预防该疾病的重要途径。
需要更多的研究来确定长期使用被用于多种腹部症状的治疗的质子泵抑制剂的重要性。应改进使用质子泵抑制剂的适应症，阐明患者肠道感染的原因。
目前，对艰难梭菌相关腹泻的治疗研究还是不够的，该疾病的复发率高。治疗后的高反复感染率有确凿的临床证据，即10天至14天的疗程不足以治疗形成孢子的微生物。疾病复发导致后续治疗或第二疗程。对于原发性艰难梭菌相关性腹泻，临床医师应考虑更长的疗程（20-30天）。
应根据急性感染腹泻的病原体发病机制，研究寻找新的治疗靶点。抑酸药物，如Crofelemer和依卡曲尔正在研发中。尚不清楚针对腹泻的形式的生理治疗将是否适当的。阿奇霉素和利福昔明，似乎不能诱导产志贺毒素编码噬菌体，应检测其治疗更严重形式的产志贺毒素大肠杆菌的价值。
人类疾病肠道菌群的研究可能会提供重要的治疗选择，在确定肠道的主要菌群之后，这些菌群可以作为强大的益生菌，通过清洗去除结肠内容后借助于肠溶胶囊或保留灌肠输送到结肠。
需要研究粪便菌群移植疗效的相关机制，细化改善由于艰难梭菌，炎性肠病和肠易激综合征的慢性或反复腹泻患者肠道菌群的方案。
最后，需要使用疫苗来抵抗一些具有爆发潜力的肠道病原体，包括艰难梭菌。在艰难梭菌相关性腹泻中，产生抗体来防止疾病的复发是重要的，且针对生物毒素的单克隆抗体已被证明可防止艰难梭菌相关性腹泻的复发。
还需要针对诺如病毒的疫苗（基因型组I和基因型组II，尤其是基因型组GII，基因4型），霍乱弧菌O1群，产肠毒素大肠杆菌，志贺氏菌和弯曲杆菌。
信源地址：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1301069?query=featured_infectious-disease

谢谢分享