2013年妇科肿瘤临床进展

2013年妇科肿瘤临床进展
2014-02-14 08:59阅读：176 来源：医学论坛网责任编辑：云霄飘逸
[导读] 女性生殖道肿瘤包括宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道和外阴癌等肿瘤，纵观2013年妇科肿瘤的临床进展，有三方面的临床研究值得关注：子宫内膜癌分子分型、卵巢癌和宫颈癌靶向治疗，这些研究成果促使妇科肿瘤诊治向精准医学方向迈进了一小步。
    女性生殖道肿瘤包括宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道和外阴癌等肿瘤，纵观2013年妇科肿瘤的临床进展，有三方面的临床研究值得关注：子宫内膜癌分子分型、卵巢癌和宫颈癌靶向治疗，这些研究成果促使妇科肿瘤诊治向精准医学方向迈进了一小步。

    子宫内膜癌基因组学分析

    在美国妇女中，子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤的第4位，在中国其发病率逐年上升，目前年发病率达8.77/10 万。组织学上，子宫内膜腺癌根据分化程度分成3 类：G1（低级别）、G2（中级别）和G3（高级别），采用这种分类病理医生常会有诊断的偏差，同时也不能反映临床预后和遗传特征。因此，组织学分类系统难以确定治疗策略和指导临床试验。

    为了改进目前的分类系统，肿瘤基因图谱（TCGA）研究网络在373例子宫内膜癌中进行了系统的基因组学和蛋白组学分析，其中包括低级别、高级别子宫内膜腺癌以及浆液腺癌。本研究作为癌症与TCGA 研究计划内容之一，部分由美国国立卫生研究院（NIH）资助，其结果发表于《自然》杂志（Nature 2013;497: 67）。基于基因组学特征，将子宫内膜腺癌和浆液腺癌分成4种亚型：POLE 超突变型、微卫星不稳定强突变型、低拷贝数型和高拷贝数型。该研究确定了分子分型可作为生物学特征的另外一种分型，补充了目前组织学分型的不足。

    本研究中大约25%被认为属高级别子宫内膜样腺癌的组织，实际上分子特征与子宫内膜浆液腺癌非常相似，包括TP53频繁基因突变、广泛的基因拷贝数的变化，而鲜有DNA甲基化改变。因此建议此类子宫内膜腺癌按照浆液腺癌的治疗方式会有所获益。而其余子宫内膜癌TP53基因突变、拷贝数变化均很少，而PTEN和KRAS基因突变频繁。这是对目前我们临床上将子宫内膜癌分成Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌的挑战，Ⅰ型（子宫内膜癌样癌）与激素、肥胖相关，预后较好，而Ⅱ型（浆液性）与年龄大相关，预后差。从本研究获得的数据也可为将来临床实验分层和靶向药物发明提供了依据。

    此外，在基因特征上，子宫内膜癌与卵巢癌浆液性腺癌、基底样乳腺癌，甚至结直肠癌的特征相似，提示这些肿瘤发病机制的相关联性。

    目前对于晚期宫颈癌的治疗并不令人满意，通常需要最佳支持治疗。贝伐珠单抗改善了晚期宫颈癌患者的PFS 期和OS 期，具有重要的临床意义。

    MEK抑制剂治疗低级别卵巢癌

    上皮性卵巢癌可能来源于输卵管、卵巢癌、子宫内膜和体腔上皮，包括组织学类型迥异的一组肿瘤：低级别或高级别浆液癌、黏液癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌。其中低级别浆液性腺癌对化疗和内分泌治疗均有抵抗，治疗上常常束手无策，但其MAPK通路变异可以作为控制肿瘤生长的靶点。

    最新的单臂开放Ⅱ 期研究（LancetOncol 2013;14:134）显示评价了口服司美替尼（selumetinib）（MEK1/2 抑制剂）具有治疗复发性低度恶性卵巢或腹膜浆液性癌的活性且耐受性良好。该研究自2007 年12 月17日到2009年11月23日共纳入了52例复发性低度恶性卵巢或腹膜浆液性癌患者，给予selumetinib（50 mg 每日两次）直至病情进展，根据RECIST标准评价所有受试患者，主要终点是肿瘤有效患者的比例。结果显示8 例（15%）患者治疗有效（1 例完全缓解，7例部分缓解），34例（65%）患者病情稳定，总的临床获益（疾病缓解+ 疾病稳定）率达80%.无治疗相关性死亡发生，Ⅳ级毒性反应包括心脏毒性、疼痛和肺部事件各1例。

    发生>1 例的Ⅲ级毒性反应包括胃肠道反应（13 例）、皮肤毒性（9 例）和代谢异常（7例）、疲劳（6例）、贫血（4例）、疼痛（4例）、体质虚弱（3例）和心脏事件（2例）。

    尽管需要大样本研究证实MEK抑制剂的疗效，但该研究的新发现提示针对MAPK途径的靶向治疗有望成为低级别浆液性癌的有效治疗策略。

   




    MEK 是RAS/RAF/MEK/ERK 通路上的重要蛋白激酶，是肿瘤细胞增殖和存活的标志，在肿瘤中常激活，selumetinib 是小分子的MEK 抑制剂，靶向于该通路中的关键位置，而起抗肿瘤作用。

    晚期宫颈癌抗血管生成靶向治疗

    宫颈癌居全球妇科肿瘤第2位，仅次于乳腺癌，但在发展中国家，宫颈癌发病率更高，在中国每年将有12万新病例。早期宫颈癌通过单纯的手术治疗即可达到良好预后。另一方面，在筛查计划落后的国家和地区，转移和复发性宫颈癌成为临床治疗的难点。对于已接受放疗且不具备手术适应证的复发难治转移性宫颈癌，目前主要采用顺

    铂、卡铂、紫杉醇或拓扑替康单药或联合治疗，但近几年研究（GOG169,GOG179等）显示上述药物疗效并不理想，患者有效率（RR）约为30%,总生存（OS）期为6——7个月，无进展生存（PFS）期为5——6个月，目前并没有标准治疗手段。

    血管内皮生长因子（VEGF）可能通过自分泌和旁分泌机制促进早期宫颈癌新生淋巴管的形成，从而加速宫颈癌转移。贝伐珠单抗（Bev）是首个应用于妇科肿瘤的靶向治疗药物。在既往研究中，Bev单药治疗难治复发转移性宫颈癌显示了一定的活性，患者RR为10.6%,中位PFS期和OS期分别为3.4个月和7.3个月。

    在2013 年ASCO 年会上首次公布了GOG240 临床研究的最终结果（发表于JClin Oncol 2013,31:6s），GOG240 是一项独立的、由美国国家癌症研究所（NCI）资助的Ⅲ期临床试验，旨在评估Bev联合化疗（紫杉醇+顺铂或紫杉醇+拓扑替康）在晚期（ⅣB期）宫颈癌或经标准治疗后复发的宫颈癌患者中的疗效及安全性，研究的主要终点是OS.该项研究纳入452例复发转移性宫颈癌患者，在271例患者死亡后的第2次中期分析（中位随访20.8 个月）显示，共225例患者接受单纯化疗，227例患者接受化疗联合Bev,两组基线特征基本一致。联合Bev 组中位OS 期（17.0 个月对13.3 个月，P =0.0035）、PFS期（8.2个月对5.9个月，P =0.0002）及RR（48%对36%,P =0.008）均显著优于化疗组。联合Bev组常见的3——4级不良反应为出血（5%对1%）、血栓（9%对2%）和胃肠道瘘（3%对0）。GOG240研究设计良好，两组根据预后风险因素分层状态基本一致，无治疗交叉。不良反应与其他相关研究（GOG218、OCEANS、NO 16966）类似，但需要注意的是，胃肠穿孔（2%）和瘘管（6%）的发生率高于其他研究。

    我们还应确定Bev的剂量，并需要进一步分析成本-效益比，同时将治疗用于最需要的患者。另外，该研究中仅17%的患者为转移性疾病，联合Bev可能对这些患者并不很适合。进一步的研究还须鉴定有效的前瞻性预测因子，例如血液标志物、组织标志物、患者DNA多样性、临床预测因子、影像学指标及分子标志物等。

    目前对于晚期宫颈癌的治疗并不令人满意，通常需要最佳支持治疗。Bev改善了晚期宫颈癌患者的PFS期和OS期，具有重要的临床意义。GG240研究可作为改变临床实践的研究，也期待未来在晚期宫颈癌抑制血管生成治疗领域，探索更多有效的抗体，并联合其他药物治疗以克服原发或继发耐药。

    全基因组的分析提升了我们对子宫内膜癌分子生物学的了解，采用这种新的分子分型，可以指导选择最佳方案治疗方案，进行个体化治疗。口服MEK 通路抑制剂selumetinib 使得低级别卵巢癌患者临床获益，提供了新靶向治疗途径。贝伐珠单抗在治疗复发性转移性宫颈癌中取得了总生存时间延长结果，这是第一次抗血管生成靶向治疗在妇科肿瘤中最大的生存获益。

    作者：复旦大学附属肿瘤医院   吴小华

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