郭艺芳：再谈利尿剂的临床应用

郭艺芳：再谈利尿剂的临床应用

中国医学论坛报 2013-12-20

河北省人民医院  郭艺芳

12月18日最新发布的《2014年美国成人高血压管理指南（JNC8）》中，噻嗪类利尿剂仍为一线降压药，可作为降压治疗首选。为此，特别呈上河北省人民医院郭艺芳教授撰写的《再谈利尿剂的临床应用》一文，以期帮助大家更好的使用利尿剂。

在2013年12月6日发布的《利尿剂临床应用中的三个问题》文中，郭艺芳教授从1例高血压病30余年、曾应用多种降压药物治疗但血压控制仍不满意的病例展开，介绍了利尿剂的临床应用，具体讲解了临床上常用的利尿剂的分类、利尿剂的降压机制及其在高血压治疗中的地位。本文中郭艺芳教授将继续根据该病例，从优势人群、不良反应及处理、联合用药等方面继续介绍利尿剂的临床应用。

链接：利尿剂临床应用中的三个问题

Q 利尿剂降压的优势人群有哪些？

老年高血压

利尿剂适合用于老年人，与年轻人相比，一方面老年人对盐更加敏感，而利尿剂可以促进水钠排泄；另外一方面，老年人肾素-血管紧张素（RAS）系统反应能力下降，低肾素型高血压多见，利尿剂对低肾素型高血压效果更好。

上期病例中的患者是老年高血压患者且表现为单纯收缩压增高，若无禁忌证，利尿剂应作为其优选的降压药物之一。因此，该患者来诊时为其换用氢氯噻嗪，随后又加用螺内酯，得到了满意的降压效果。

研究1： 老年收缩期高血压研究（SHEP）是一项大规模、多中心、随机双盲的安慰剂对照试验。该研究入选了4736例年龄≥60岁的老年收缩期高血压患者，平均随访4.5年，目的是评价氯噻酮对脑卒中及其他重要临床事件的预防作用。结果发现氯噻酮治疗可显著降低老年收缩期高血压患者脑卒中、非致死性心力衰竭和心肌梗死的发生率。

研究2： 高龄老年高血压患者降压研究（HYVET）结果显示，以吲达帕胺缓释片为基础，必要时加用培哚普利的降压方案，在降压同时显著降低高龄高血压患者的全因死亡率和致死性卒中发生率，并显著降低致死性和非致死性心力衰竭发生率。

难治性高血压

美国心脏学会（AHA）2008年发表的关于难治性高血压的科学声明指出，未应用利尿剂或利尿剂剂量不足是难治性高血压患者血压控制不佳的原因之一，增加利尿剂的剂量是控制难治性高血压的主要手段，难治性高血压患者液体容量负荷重，利尿剂（尤其是长效利尿剂）对血压控制至关重要。

上期病例中的患者来诊时已经接受3种降压药物治疗，但血压控制仍不满意，因此，停用美托洛尔，改用利尿剂是一种合理的治疗方案。

研究1： 盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏转归试验降血压分支（ASCOT-BPLA）中针对难治性高血压的亚组分析共纳入1411例患者，在已有3种降压药的基础上，加用螺内酯（平均剂量为25 mg）降压，中位数治疗时间为1.3年，结果显示，治疗前后血压降低21.9/9.5 mmHg，达标率显著提高。

心力衰竭合并高血压

心力衰竭是高血压的常见并发症，不管是急性心力衰竭或慢性心力衰竭失代偿期均伴有水钠潴留，利尿剂具有利尿排钠作用，可将患者体内多余的水分排出体外，有效缓解患者症状。大量的临床试验证实，心力衰竭是利尿剂的强适应证。

对高血压伴心力衰竭的患者，特别是轻微液体潴留的患者，各国指南均推荐噻嗪类利尿剂作为首选。若单独使用噻嗪类利尿剂不能控制液体潴留，则改用或加用袢利尿剂。噻嗪类利尿剂和袢利尿剂作用部位不同，合用可以增加利尿效果，但二者合用通常不能进一步降低血压。

研究1： 随机螺内酯评估研究（RALES）发现，在血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与袢利尿剂治疗基础上加用螺内酯，可进一步改善中重度心力衰竭[美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅲ~Ⅳ]患者的症状，降低死亡率，延长生存期。

研究2： 依普利酮治疗心肌梗死后心力衰竭疗效和生存研究（EPHESUS）入选了6642例高危心力衰竭患者（急性心肌梗死后3~14天，LVEF≤40%）伴或不伴心力衰竭临床症状。在标准治疗基础上，加用依普利酮（起始剂量为25 mg/d，最高剂量增至50 mg/d），结果发现依普利酮组全因死亡、心血管病死亡或因心血管事件住院率明显下降，原因主要与依普利酮降低心源性猝死、减少心力衰竭恶化住院有关。因此醛固酮拮抗剂在高血压合并心力衰竭，特别是NYHA Ⅲ~Ⅳ级的心力衰竭治疗中具有重要的作用。

盐敏感性高血压

盐敏感性（Salt sensitivity）是存在于部分个体的一种血压对盐的遗传易感性。盐敏感被认为是由于肾小球的滤过能力减低和（或）肾小管钠再吸收比例增加所导致。

调查显示，我国一般人群中盐敏感者占15％～42％，而高血压人群中50%~60％为盐敏感者，有高血压家族史的成人中盐敏感者为65％，青少年中为45％。黑人、老年人、停经女性、糖尿病、肥胖和代谢综合征患者中盐敏感者比例较高。盐敏感性高血压是高血压的一种特殊类型，同时也是难治性高血压的重要原因之一。

荟萃分析显示高盐饮食显著增加心血管事件总体风险17%，增加卒中发生风险23%，是心血管事件的独立危险因素。高盐饮食可激活局部组织RAS，引起心、脑、肾和血管等靶器官损害。因此，对于盐敏感性高血压患者首先应给予限盐饮食，并适当补钾、补钙。在药物治疗方面，利尿剂、钙拮抗剂（CCB）可作为首选药物，同时由于高盐饮食可激活局部组织RAS，因此也可联合应用RAS系统抑制剂。

Q 利尿剂的不良反应有哪些？该如何处理？

电解质紊乱 ① 低钾、低镁血症：利尿剂引起低钾血症多合并低镁血症，当两者同时发生时，若不纠正低血镁，即使补充钾，也不易纠正低钾血症。② 低钠血症：限水并增加饮食中钠盐摄入，必要时停用利尿剂并输注等渗或高渗盐水。③ 高钙、低磷血症：噻嗪类利尿剂可使血钙水平轻微升高，因此合并高钙血症的患者慎用。利尿剂可使肾小管对磷的重吸收减少，引起继发性低磷血症，一般无须特殊治疗。④ 高钾血症：常见于长期使用保钾利尿剂者，严重高钾血症可导致呼吸麻痹、心室扑动，甚至心脏骤停。

糖代谢障碍 在使用噻嗪类利尿剂同时，给予补钾或合用保钾利尿剂，糖代谢异常可在一定程度得到改善。使用利尿剂期间出现糖尿病，推荐加用或改用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物。

高尿酸血症 无症状高尿酸血症无须治疗。若出现临床症状，应多饮水，口服碳酸氢钠，碱化尿液，必要时同时给予苯溴马隆等药物。已患痛风者不宜使用利尿剂。噻嗪类利尿剂与ARB类联合可减少高尿酸血症发生。

体位性低血压 常见于老年人、血容量不足或同时应用血管扩张药物者。建议晨起服用利尿剂，并指导患者避免快速直立，必要时减少利尿剂用量或停用。

内分泌功能紊乱 长期大剂量使用保钾利尿剂螺内酯，8%~10%患者可出现内分泌紊乱。小剂量使用可减少此类事件发生。

耳毒性 大剂量应用中效尤其是强效利尿剂时，患者可出现耳毒性症状，呈剂量依赖性，且与输注速度有关，肾功能不全者尤易发生。同时使用氨基糖苷类抗生素，耳毒性风险显著增加。

利尿剂治疗的大多数并发症与剂量和持续时间相关，使用前和使用过程中定期监测血电解质、肾功能和血糖，有助于及时发现并纠正利尿剂所致不良反应。

Q 利尿剂在降压联合治疗中的注意事项

单药高血压治疗通常能使一部分高血压患者血压达标，但对于高危高血压患者初始治疗即可考虑联合应用两种降压药物，以尽早控制血压。研究表明，与足量单药治疗相比，联合应用小剂量利尿剂与其他降压药降压效果明显，且副作用小，临床获益多。

利尿剂能够加强其他抗高血压药降压疗效，形成优势互补，这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量及预防其他降压药应用后的液体潴留作用。2013年欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会（ESH/ESC）指南指出，利尿剂与ACEI、ARB或CCB联合为理想的联合治疗方案。利尿剂与CCB联合方案更适于低肾素型高血压。利尿剂与β受体阻滞剂联合应用可能增加糖尿病易感人群的新发糖尿病风险，因此应尽量避免这两种药物的联合。如果两种药物联用时血压仍不达标，那么这些患者须换用另外两种药物或联合应用3 种药物，此时推荐选用有效剂量的RAS系统抑制剂、CCB及利尿剂联用。新指南还推荐两种不同降压药物的固定剂量复方制剂的应用，因其可简化治疗方案，提高患者治疗依从性，提升人群血压达标率，故应优先选用。目前新型的单片复方制剂多为低剂量的噻嗪类利尿剂联合ACEI或ARB。

上期病例中患者来诊时，应用了美托洛尔、厄贝沙坦与氨氯地平。国内外相关指南认为，β受体阻滞剂与ACEI或ARB联合应用时的降压效果较差，利尿剂联合ACEI或ARB则是优选方案。故停用美托洛尔，改用利尿剂，数周后患者血压被控制在目标值以下。

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