甄别与防治药源性高血压

甄别与防治药源性高血压

哈尔滨医科大学附属第一医院 李悦 王晓宇 孙丽

多系统治疗药物存血压升高隐患

非甾体抗炎药

       非甾体抗炎药（NSAID） 可抑制环氧化酶（COX）合成，使前列腺素I2 和前列腺素E2 的合成和释放减少，导致肾血管收缩，引起水钠潴留导致血压升高。另外，NSAID 可降低β 受体阻滞剂、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等药物的降压作用，但对钙拮抗剂（CCB）的降压作用无明显影响。但最近一项研究显示， 服用ACEI、CCB 和β 受体阻滞剂可平稳降压者给予NSAID 后， 应用ACEI 和CCB的血压升高3 mm Hg，服用β 受体阻滞剂的血压升高6 mm Hg。NSAID 引起血压明显升高主要见于高血压者，对血压正常者影响较小。NSAID 引起的高血压常见于老年、糖尿病和肾功能不全患者。

      NSAID 可分为非选择COX抑制剂和选择性COX2 抑制剂。选择性NSAID 升压作用比非选择性NSAID 强，以罗非昔布升高血压的作用最明显。研究发现，晨起服用阿司匹林可引起血压轻度升高，但睡前服用小剂量阿司匹林可降低血压。睡前阿司匹林引起血压降低可能与对抗夜间肾素-血管紧张素- 醛固酮系统（RAAS）活性高峰有关，但由于水杨酸半衰期仅为3 h，所以阿司匹林引起血压持续下降的机制仍不清楚。

激素类药物

口服避孕药 口服避孕药是雌激素和孕激素合剂，其致高血压主要成分是雌激素。雌激素具有盐皮质激素样作用，能够促进水钠潴留，使血管内液体向组织间隙转移，减少循环血量，兴奋交感神经，导致血压升高。雌激素还可使血浆肝源性和肾源性血管紧张素原浓度增加，使RAAS 活性增加，进一步升高血压。

重组人促红细胞生成素 重组人促红细胞生成素（r-HuEPO）用于治疗肾性贫血和恶性肿瘤相关贫血等难治性贫血。30％接受r-HuEPO 治疗的患者可并发高血压，甚至出现高血压脑病和脑血管意外。除疾病本身病理机制（如肾功能衰竭时水钠潴留）可引起血压升高外，r-HuEPO 本身也可致高血压。根据报道，r-HuEPO导致高血压的主要机制为外周血管阻力增加，而其增加红细胞压积和血液黏滞度并非致高血压主要原因。r-HuEPO 可促进内皮素1 释放、血栓烷素B2 合成增加，前列腺素I2 和血管内皮细胞一氧化氮（NO）合成下降，并使末梢血管异常反应性收缩，引起外周血管阻力增加，导致高血压。

糖皮质激素 临床应用的糖皮质激素包括可的松、泼尼松、氟泼尼松龙和地塞米松等。糖皮质激素具有盐皮质激素样作用，可引起水钠潴留，激活交感神经，促进肝脏合成血管紧张素原，增加RAAS 活性。

抗抑郁症药物 抗抑郁症药物主要用于治疗情绪低落、抑郁、焦虑性障碍和惊恐发作等。抗抑郁药物中的单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药以及5- 羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（文拉法辛）可导致药源性高血压。

    单胺氧化酶抑制剂可抑制单胺氧化酶活性使儿茶酚胺类物质和5- 羟色胺蓄积，引起血压升高。三环类抗抑郁药物如丙米嗪、阿米替林和多赛平等，属于非选择性单胺摄取抑制剂，主要抑制去甲肾上腺素和5- 羟色胺再摄取，增加突触间隙浓度，产生拟交感效应，使血压升高。文拉法辛是一种新型抗抑郁药物，具有上述致高血压作用。

免疫抑制剂 免疫抑制剂用于治疗器官移植后排斥反应和自身免疫性疾病，可引起血压明显升高的免疫抑制剂主要是环孢素A。环孢素A 可能通过升高肾脏血管内皮素水平，降低肾小球滤过率，同时抑制前列腺素合成和释放，以及减少NO 生成，促进血管收缩，升高血压。

另外， 环孢素A 的直接肾毒性也与高血压发生相关。环孢素A 相关高血压的特点是血压昼夜节律紊乱，失去正常夜间血压下降规律或出现夜间血压升高。脏器移植后早期，环孢素A 一定程度地抑制RAAS 活性，因此高血压患者在移植后早期单独使用ACEI 的降压效果有限。

血管生成抑制剂  可导致血压升高的血管生成抑制剂包括贝伐单抗和索拉菲尼等。

血管生成抑制剂升高血压的机制：（1）阻断血管内皮生长因子（VEGF）信号通路，使VEGF介导的内皮细胞合成NO 减少；（2）导致微血管稀薄化，即组成微循环的毛细血管数目减少；（3）增加内皮素1 的活性。

贝伐单抗是一种抗VEGF 单克隆抗体，用于治疗转移性结肠癌、直肠癌和肾癌等。研究显示，贝伐单抗治疗用药后，血压升高者约占20％。

   索拉菲尼是VEGF 信号通路酪氨酸激酶抑制剂，抑制血管内皮细胞增殖，用于治疗进展期肾癌和肝细胞癌等。一项Meta 分析显示，接受索拉菲尼治疗的患者中高血压总发生率为23.4％，严重高血压发生率为5.7 ％。Maitland 等发现， 口服索拉菲尼400 mg、2 次/d，治疗1 d 即可引起血压升高8.2 /6.5 mm Hg。

内皮抑素是一种内源性抗VEGF 因子，可抑制血管新生，起到抗肿瘤作用，但其可促进内皮细胞产生NO，呈一定程度的降压作用。

其他

    甘草引起高血压的临床特点为血压升高伴低钾血症、醛固酮水平降低和低肾素活性。

    卡马西平引起的高血压罕见，多出现在服用过量以及大剂量维持治疗的患者中。卡马西平有一个亚氨基芪环，可能与三环类抗抑郁药物引起血压升高机制类似。

其他可引起血压升高的药物还包括东莨菪碱、纳洛酮、烷化剂、溴隐亭和两性霉素B 等，发生机制尚不完全清楚。

分类施治 防重于治

    服用某种药物后血压明显升高≥140/90 mm Hg，在排除其他继发性因素后，常提示为药源性高血压。尤其出现以下情况时，应高度考虑药源性高血压：（1）血压升高与所用药物在时间上有合理关联；（2）该药物药理作用有致高血压的可能；（3）有该药单用或合用导致高血压的相关报道；（4）停药后血压可恢复至用药前水平；（5）药物激发试验可使血压再次升高。

药源性高血压的预防重于治疗。使用某种药物前，应充分了解不良反应，尤其是高危人群应避免使用致高血压药物，优选其他同疗效的药物。一旦使用可能引起高血压药物，则应密切监测血压，适时调整药物剂量。

药源性高血压治疗原则：（1）停用致高血压药物；（2）由于病情需要不能停用致高血压药物或停药后血压不能恢复者，监测血压，行降压治疗；（3）根据具体药物引起血压升高和影响降压药作用的机制，选择合理降压方案；（4）积极治疗并发症。

    高血压患者合并类风湿关节炎等，应选择对血压影响较小的NSAID，降压药首选CCB 和利尿剂。因口服避孕药导致高血压者应立即停药，停药3~6 个月后血压可恢复正常，如3~6 个月后仍未恢复者，应行降压治疗，降压药物可选择ACEI、利尿剂和β 受体阻滞剂。

    使用r-HuEPO 治疗贫血时， 为预防高血压的发生，应在12~16 周内缓慢纠正贫血。红细胞压积目标值不应超过30％ ~35％，治疗过程中应密切监测血压和血容量， 降压治疗可选择CCB、ACEI、血管扩张剂等药物。糖皮质激素引起的高血压，降压药物可选择利尿剂、β 受体阻滞剂和ACEI，注意密切监测血钾，预防低钾血症。

    对于应用免疫抑制剂患者，降压治疗应考虑降压药对环孢素A 血浆分布和血浆浓度的影响，二氢吡啶类CCB 对环孢素A 血浆分布和浓度影响较小，降压效果较好。环孢素A 在脏器移植后早期对RAAS 有所抑制，随着RAAS 活性恢复，可使用ACEI 和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等降压药物联合排钾利尿药，也可应用β 受体阻滞剂。研究显示，单独使用利尿剂治疗免疫抑制剂相关性高血压虽然可降低血压，但会增加肾毒性。

ACEI 类降压药物有拮抗RAAS 活性和减少蛋白尿作用，可作为血管生成抑制剂引起的高血压优先选择，也可应用β 受体阻滞剂、利尿剂、CCB、硝酸酯类和ARB。但二氢吡啶类CCB 可引起VEGF 释放，所以不应与贝伐单抗等抗VEGF 类药物合用。服用甘草导致高血压患者，停药后血压一般恢复，用药时应需监测血压，根据血钾指标可加用螺内酯。

    近年，药物已成为不可忽视的继发性高血压病因之一。临床医生应重视药源性高血压，详细询问既往史和用药史，必要时结合实验室检查和指标，明确药源性高血压诊断后，停用相关药物和针对性地选择降压药物。

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