艰难梭菌感染诊治策略更新

艰难梭菌感染诊治策略更新

作者：复旦大学附属华山医院 黄海辉 来源：中国医学论坛报

　编者按：今年4月，《美国胃肠病学杂志》刊登艰难梭菌感染预防诊治指南。借此契机，本刊特邀复旦大学附属华山医院黄海辉教授，结合流行病学、指南更新要点，辅以典型病例，关注艰难梭菌感染的疾病诊治。




“目前国内的医务工作者对于艰难梭菌及艰难梭菌感染也越来越重视，特别是感染科、消化科和检验科的医生。但是由于绝大多数医院临床微生物室没有开展相应的检测，所以仍停留在看文献、参照国外指南和个人经验进行诊治的阶段。

　　因此，为提高国内艰难梭菌感染的诊治水平，首先是临床微生物室应重视艰难梭菌的检测；其次是对各科医务人员进行培训，因为艰难梭菌感染可能发生在任何病房。 ”

　　—— 黄海辉教授

　　艰难梭菌（Clostridium difficile）为革兰阳性产芽孢厌氧杆菌。艰难梭菌本身没有侵袭性，部分产毒细菌通过分泌毒素A、毒素B以及二元毒素引起抗生素相关性腹泻、结肠炎甚至致死性假膜性肠炎，统称为艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection, CDI)。医院获得感染性腹泻所明确的病原中，以艰难梭菌最为常见；在抗生素相关性腹泻病因中，艰难梭菌亦占20%~30%；而假膜性肠炎则几乎100%由艰难梭菌所致。肠道外CDI，如脓毒症等，则极为罕见。

　　艰难梭菌感染的流行病学

　　国外流行情况

　　以往CDI的发病率较低（1‰～15‰），死亡率亦比较低，约为2%。但是近十年来CDI的流行病学发生了显著变化。

　　自2002年以来，在欧洲和北美相继发生100多次的CDI暴发流行，流行期间死亡率迅速上升。

　　绝大多数的暴发流行与一个高毒力菌株NAP1/BI/027相关。但是自2008年起，在荷兰等国，另一个高毒力菌株078检出率明显增加。

　　除此之外，近2年发现，CDI感染已经从住院患者逐渐蔓延至既往身体健康、未曾住院而且未用过抗菌药物的人群，例如儿童和孕妇。

　　因此，CDI引起了医学界的极大关注，成为研究监测热点。

　　我国流行病学现状

　　由于艰难梭菌属于绝对厌氧菌，分离培养技术要求非常高，耗时长，直到2012年，我国才有国家食品药品监督管理局（SFDA）批准的商品毒素检测试剂盒上市。因此，迄今国内仅有少数几家医院将艰难梭菌的检测列入临床微生物科的常规检验项目，其他相关的研究亦较少。

　　虽然没有全国性的监测资料,但一些研究者的报道提示，CDI在我国并不少见，重症感染亦有报道。

　　黄海辉等对复旦大学附属华山医院的调查结果显示，2007-2009年医院获得性CDI发病率为13.0~17.1/10000例入院患者。

　　李兰娟等报道，在浙江大学医学院附属第一医院，CDI占医院感染性腹泻的30.7%。

　　陈文军等报道，在该院神经内科病房5例CDI中，4例为重症感染，其中1例为假膜性肠炎，治疗后3例痊愈，2例死亡。

　　袁耀宗等报道，炎症性肠病（IBD）合并CDI率为12.3%，且感染率随着IBD严重程度的上升而增高。

　　但目前为止，中国地区很少有暴发流行的报道，而且分离菌株以核糖核酸型017菌株最为常见，未有高毒力的027菌株报道。

　　艰难梭菌感染诊治预防指南更新

　　目前，我国对于CDI的研究比较少，还没有条件制定自己的指南，因此，临床诊治及院内感染防控，主要还是参照国外指南进行。

　　2010年，美国医疗保健流行病学会（SHEA）与美国感染性疾病学会（IDSA），组织对成人CDI的诊断及治疗指南进行了更新，我们曾经将其主要内容摘译并发表在《中国感染与化疗杂志》（2011，11：426），供临床医生和医院感染防控部门参考。

　　在2013年4月，以美国消化科胃肠病专家为主，联合感染科和微生物科等领域的专家，又在《美国胃肠病学杂志》发表了有关CDI诊治及预防的指南（Am J Gastroenterol 2013， 108：478），作为前者的补充。新版指南主要补充了以下建议。

　　⒈ 强烈推荐用艰难梭菌毒素基因核酸扩增试验（NAAT），如聚合酶联反应（PCR），替代以往的毒素A+B（EIA）检测。其原因为，NAAT在美国已有多个商品化试剂盒上市，其中PCR试剂盒敏感性和特异性均高；而酶联免疫试验（EIA）法与细胞毒中和试验相比，敏感性仅75%~95%，因此不再推荐单独用于临床检测。

　　（注：中国目前尚无NAAT商品化试剂盒批准上市）

　　⒉ 强烈推荐二步法或者三步法检测：先用谷氨酸脱氢酶（GDH）筛查，然后仅对GDH阳性的标本采用毒素A+B EIA或者其他方法做确证试验。

　　⒊ 轻中度感染患者，仍推荐甲硝唑为首选用药；重度感染患者，首选万古霉素。但疗程均建议10天，而不是2010年版的10~14天。因为既往所有随机对照研究中，无论是万古霉素还是甲硝唑，疗程均为10天。并没有证据证明，轻中度感染延长抗菌治疗疗程后疗效更佳。

　　⒋ 如果甲硝唑治疗5~7天后无效应,立即改用标准治疗剂量的万古霉素。以往的指南均未提及，治疗过程中何时进行疗效评价，或什么时候停甲硝唑改为万古霉素治疗。

　　⒌ 轻中度CDI患者如对甲硝唑过敏或不能耐受，以及孕妇和哺乳期妇女，均应选用标准剂量的万古霉素治疗。因为美国FDA指出，怀孕前3个月不推荐应用甲硝唑，有甲硝唑暴露后胎儿异常的报告。此外，在乳汁和婴儿血液中很容易检测到甲硝唑及其活性代谢产物。

　　⒍ 复杂性CDI患者，推荐进行腹部和盆腔的CT扫描以帮助确定病情的严重程度和病变范围。CT扫描可检测结肠壁增厚情况、腹水、巨结肠、肠梗阻和肠穿孔。

　　⒎ 强烈推荐所有复杂性CDI患者都请外科医生会诊。对于出现以下一项或多项由CDI导致的异常，要考虑手术治疗：需要升压药维持血压；脓毒症或器官功能衰竭（肾脏和肺）；神志改变；血白细胞计数≥50000/μl、乳酸≥5 mmol/L；或复杂性CDI，药物治疗5天症状无改善。多项研究均表明，上述指标是接受结肠切除术患者死亡的独立危险因素，而且手术有益于极其危重患者。早期请外科医生会诊可提高生存率。

　　⒏ 对于接受脉冲式万古霉素治疗后出现第3次复发者，应考虑粪便移植治疗。至2011年，全球报道了约有325例患者接受了粪便移植治疗，总治愈率约为91%，而且对于NAP1/BI/027菌株感染者也有效。但目前对于粪便移植长期随访的资料还有限。

　　⒐ IBD患者中，所有因病情突然复发或恶化而住院、出现腹泻且有CDI危险因素者（如近期住院史、应用抗生素或在结肠切除术后形成贮袋），均应进行CDI的检测。如出现严重的结肠炎，应同时进行CDI的经验治疗。确诊合并CDI者，可继续原来的免疫抑制治疗，但在未治疗CDI的情况下，应避免免疫抑制治疗加量。近期文献报道，IBD患者CDI的发病率明显为高，且复发率可高达1/3。危险因素包括：原来存在的结肠炎，特别是溃疡性结肠炎，以及正在接受的免疫抑制治疗。而IBD复发或恶化与CDI很难从临床表现来鉴别，因此需要进行CDI的实验室检查来诊断和鉴别诊断，必要时先经验治疗。

　　⒑ 孕妇或者围产期妇女出现腹泻，应立即检测艰难梭菌。近期一项研究，报告了10例围产期CDI，住院率40%且有1例危及生命。另一项研究显示，该人群中如患严重CDI，母亲和胎儿的死亡率可高达30%。因此早期诊断和治疗非常重要。

　临床病例讨论·艰难梭菌感染诊治经验

　　患者1

　　患者，男，86岁，因“咳嗽、咳痰1周，头晕伴乏力1天”入院。患者既往有脑梗塞史，近5年卧床、鼻饲饮食；支气管扩张史20年。入院后体检双下肺湿啰音。血常规：白细胞计数（WBC） 6.5×109/L，中性粒细胞比例（NEU）80.6%。胸片：两肺支扩伴感染。痰培养：铜绿假单胞菌。诊断“脑梗后，支气管扩张伴感染”。给予头孢哌酮/舒巴坦抗感染及支持对症治疗，患者症状有好转。

　　入院后第7天，患者开始出现腹泻，4~6次/天，大便色黄，不成形且表面有黏液；同时出现发热（腋温38℃），无腹痛或呕吐。血常规：WBC 8.87×109/L，NEU 72.6%，血红蛋白（HGB） 96 g/L；血肌酐（CR）91 μmol/L,白蛋白（ALB） 29 g/L。粪常规 ：WBC 10~15/HP，RBC 4~6/HP，隐血（OB，+）；粪便真菌涂片 （-）。考虑“感染性腹泻，艰难梭菌感染可能”。

　　入院第8天（即腹泻第2天）予万古霉素（0.125 g，qid，鼻饲）、蒙脱石散（1包，bid，鼻饲），同时停头孢哌酮/舒巴坦，改为美罗培南，同时加强支持治疗，维持水电解质平衡。第12天患者体温平，腹泻停止，无咳嗽咳痰，复查血常规WBC计数及NEU比例恢复正常，继续应用美罗培南至第14天，万古霉素至第18天。

　　腹泻第2天曾采集大便标本进行选择性艰难梭菌培养，3天后确定阳性。之后又提取细菌DNA，聚合酶链反应（PCR）法测毒素B基因（tcdB）亦阳性。

　　患者出院诊断“支气管扩张伴感染，感染性腹泻，脑梗后”。

　　点评

　　1. 诊断 患者入院后在应用头孢哌酮/舒巴坦期间出现腹泻，属于医院获得性、抗生素相关性腹泻，同时又有老年、血白蛋白低和鼻饲这些危险因素，因此首先要高度怀疑艰难梭菌感染的可能。但当时，国家食品药品监督管理局（SFDA）并未在国内批准任何可用于检测艰难梭菌毒素的商品试剂盒，检验科未开展相应项目。只能将粪便标本送至科研部门，虽最终通过培养和PCR检测到产毒素的艰难梭菌，证实医生诊断正确，但已经是腹泻后的第4天。

　　2. 治疗 医生给于该患者及时有效的经验治疗。首先，及时停用头孢哌酮/舒巴坦改为美罗培南。根据起病，头孢哌酮/舒巴坦中的头孢哌酮主要经胆汁排泄，对肠道菌群影响大，是引起腹泻的主要诱因，而患者的支扩感染并未完全缓解，因此停头孢哌酮/舒巴坦而改为主要由肾脏排泄的美罗培南，支扩感染好转疗程足够后立即停药。其次，因高度疑诊艰难梭菌腹泻，因此在无法获得实验室支持的情况下开始经验治疗。患者高龄、伴发热且鼻饲无法吞服甲硝唑药片，因此虽然不是严重感染，但直接予万古霉素鼻饲。国内没有万古霉素片剂，将粉针剂用无菌注射用水溶解后分次打入胃管，0.125 g，qid，10天疗程是万古霉素的标准疗法。

　　3. 可进一步改善之处 因艰难梭菌腹泻易复发，特别是高龄营养不良者。因此今后此类患者治愈出院后应注意随访，或告知患者如2月内再次出现腹泻，应回原病房复诊。

　　患者2

　　患者，男，40岁，因“确诊肠病型T细胞淋巴瘤5月余”,入院行第7次化疗。入院后1天患者出现发热（口温38.3℃），伴咽痛和畏寒，查体无特殊。血常规：WBC 0.83×109/L，NEU 32.5%；CR 63 μmol/L，ALB 41 g/L。肺CT结果：两肺纹理增粗。诊断为“粒细胞缺乏伴发热”。给予物理降温、哌拉西林/三唑巴坦抗感染、重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白细胞治疗。2天后，患者体温平，咽痛缓解，血白细胞上升。1周后，患者情况稳定，遂行第7次化疗。

　　患者于开始化疗后4天出现腹泻，每天3~5次，为稀水样便，体温正常，无腹痛或黏液脓血便。血常规： WBC 1.25×109/L，RBC 2.17×1012/L，NEU 94.7%；ALB 33 g/L。粪常规：WBC 0/HP，RBC 0/HP，OB（-）；粪便真菌涂片（-）。

　　腹泻第3天开始予蒙脱石散和黄连素口服止泻，治疗1周后无好转。采集粪便标本至外院，当日报告艰难梭菌毒素A+B阳性（EIA法）。

　　获知实验室结果后，医生立即给予该患者万古霉素（0.125g，qid，口服），疗程14天，患者腹泻痊愈，至出院前未复发。

　　点评

　　1. 因该院微生物室无艰难梭菌检查项目，且患者亦有可能是化疗引起的腹泻，程度中等不伴发热，因此医生并没有立即按艰难梭菌感染治疗。

　　2. 但该患者有艰难梭菌感染的多个危险因素，肠病型淋巴瘤、应用免疫抑制剂、抗生素治疗。虽然哌拉西林/三唑巴坦引起艰难梭菌感染机会较头孢菌素类少，但也不能完全除外。因此对症治疗腹泻无效时，要高度怀疑是否为艰难梭菌感染。

　　3. 目前，EIA法检测艰难梭菌毒素是国内唯一有SFDA批准的商品试剂盒者，虽然该方法各类试剂盒敏感性差异较大，但特异性多在90%以上且操作简便出结果快，可为临床及时报告结果指导治疗。

　　4. 指南推荐艰难梭菌轻中度感染首选甲硝唑，除非有甲硝唑禁忌证、恶心呕吐不能耐受或治疗失败者选用万古霉素。而该患者因自接受化疗始就有轻度的恶心呕吐，预计不能耐受甲硝唑口服，所以医生直接给其万古霉素治疗。

　　患者3

　　患者，女性，78岁，既往有慢性支气管炎和糖尿病病史。本次因“发热、咳嗽、黄痰伴气促5天入院”。入院查体：口温39.2℃，双下肺闻及湿啰音，左下肺少许喘鸣音。血常规：WBC 13.83×109/L，RBC 4.81×1012/L，NEU 88.5%；CR 101 μmol/L,ALB 28 g/L。肺CT结果：两下肺感染。入院诊断“肺部感染”。

　　入院后，给予头孢曲松联合莫西沙星，辅以止咳化痰平喘治疗。4天后，患者体温下降至37.8℃，咳嗽咳痰好转，复查血常规：WBC 8.83×109/L，RBC 4.5×1012/L，NEU 73.5%。继续原抗感染治疗方案，但莫西沙星由静脉改口服。

　　8天后，患者体温再次上升至38.8℃，伴阵发性中度腹痛，水样泻（黄绿色），每日10余次，再查血常规WBC 18.3×109/L，NEU 85%。大便常规：WBC 20~25/HP,RBC 10~15/HP；大便真菌涂片（-）；沙门菌和志贺菌培养均（-）。立即停原有抗菌药物，但腹泻无好转。即行肠镜检查发现：直肠和乙状结肠黏膜充血水肿，覆盖斑片状假膜样病变，如剥离假膜可见下方肠黏膜糜烂渗血小溃疡，因此确诊为“假膜性肠炎”。

　　立即给予万古霉素（0.125 g ，qid）联合甲硝唑（0.4 g，tid）口服，辅以酪酸梭菌活菌片，症状好转后继续给药直至疗程14天。

　　点评

　　1. 患者有老年、糖尿病、低白蛋白血症、应用头孢菌素和氟喹诺酮类抗菌药物这些艰难梭菌感染的危险因素，一旦发生腹泻，要考虑艰难梭菌相关性腹泻的可能。

　　2. 肠镜证实为假膜性肠炎，而假膜性肠炎致病菌99%为艰难梭菌。虽然当地医院实验室未开展艰难梭菌的检查，但凭肠镜看到假膜即可诊断艰难梭菌感染。

　　3. 轻度艰难梭菌腹泻停用原抗菌药物即可好转。但该患者为假膜性肠炎，且伴发热、腹痛、血和粪便WBC计数明显增高、低蛋白血症，病情严重。因此给予万古霉素联合甲硝唑治疗。

　　4. 该患者病情严重，虽经万古霉素和甲硝唑联合治疗，腹泻仍有可能复发，如有条件，出院后应电话随访。

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患者3单用万古治疗伪膜性肠炎可以吗，还是一定要联用，求解！谢谢各位老师！

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