重视调脂药物的调脂外作用

重视调脂药物的调脂外作用

中国医药报2013年2月7日 星期四

□ 李建军

　　
　　调脂治疗已成为动脉粥样硬化性疾病防治的最基本、最重要的策略。随着调脂治疗相关研究的不断深入，调脂药物的调脂外作用逐步被人们所认识，并已成为近年来调血脂药物治疗领域关注的热点问题之一。

　　很多调脂药物具有调脂外作用
　　具有调节血脂的药物，在其血脂相关性疾病的防治过程中除产生对血脂成分的有效影响外，尚表现出独立于血脂以外的有益的治疗作用，统称为调脂药物的调脂外作用或多效性或非调脂作用。

　　众所周知，他汀类药物是目前临床上广泛应用的调脂药物。20世纪80年代一系列大规模临床试验的结果相继证明：他汀类药物可以明显降低心血管事件的发生率和死亡率，在冠心病的一级、二级预防中有着重要的作用，是目前治疗冠心病最有效的药物之一。随着他汀类药物临床应用的增多及基础研究的深入，人们发现他汀类药物产生的获益远大于调脂作用本身，并且观察到使用他汀类药物在其调脂作用尚未显现时即可产生获益，提示它有独立于调脂作用之外的其他作用。现已发现和证实的作用包括改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化、稳定斑块、改善心肌重构与凝血功能等。由于他汀类药物的多效性作用，其在冠心病以外的其他领域也得到了探索性应用，亦因此成为当今调脂治疗领域里争论的热点之一。与此同时，非他汀类药物的调脂外作用也逐步被研究与证实。

　　目前，临床上常用而具有调脂作用的药物种类繁多，包括他汀类、贝特类、烟酸及衍生物类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、ω-3脂肪酸、多甘烷醇等。调脂药物的调脂外作用中，抗炎作用为研究最多的方向，除他汀类调脂药物的抗炎作用被广泛证实以外，贝特类、烟酸、胆固醇吸收抑制剂依折麦布、普罗布考、ω-3脂肪酸等调脂药物均有单用抗炎或与联合他汀类药物进一步增加他汀抗炎效应的研究报道。

　　作用机制有不同认识
　　有关调脂药物调脂外作用的可能机制目前研究尚较缺乏，仅他汀类药物的相关研究较多。综合现有研究结果，目前认为他汀类药物的多效性主要是通过抑制异戊二烯类化合物的合成发挥作用。异戊二烯类化合物是胆固醇生物合成通路中的中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白，在细胞生长和信号转导通路中起重要的作用。

　　值得指出的是，有关调脂药物的调脂外作用机制的认识，目前存在两种不同的观点，有学者认为，调脂药物的调脂外作用主要源于其对血脂成分的改善，尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇的作用。依折麦布单独应用无明显的抗炎作用，而与他汀类药物联合应用，则表现出明显的增加他汀的抗炎作用之功效便是支持此观点的有力佐证。也有证据表明，调脂药物的调脂外作用是独立于血脂以外的特殊效应，其证据以他汀类药物最为典型，他汀类药物的诸多调脂外作用的出现发生在血脂成分改善之前，如改善血管内皮功能，抗炎，抗血栓等；甚至在没有血脂成分参与的情况下如细胞培养研究也能发挥作用。此外，在诸多他汀类药物的临床研究中，心血管事件降低不能完全用血脂成分改善来解释，也支持其调脂外作用系独立于其调脂作用以外。

　　调脂外作用具有重要意义
　　众所周知，冠心病是一种多因性疾病，其中血脂异常与炎症两大机制在其发生与发展中起重要作用。因此，积极干预血脂异常和炎症是冠心病防治重要策略，调脂药物的调脂外作用在这方面具有重要的临床意义。

　　首先，调脂药物的调脂外作用的临床意义在于其可能与心血管事件减少有关；著名的PROVEIT、CARE、A TO Z STUDY、JUPITER等研究均证实他汀类药物降低心血管事件的程度在LDL-C和炎性标志物C反应蛋白（CRP）同时达标的患者比LDL-C或CRP单一指标达标的患者更为明显；二者均未达标者最差。

　　其次，调脂药物的调脂外作用可能对于极高危的患者具有更为重要的意义。典型的范例是ARMYDA-ACS研究，该研究中对于急性冠状动脉综合征（ACS）患者术前12小时阿托伐他汀80毫克，术前2小时40毫克及大剂量氯吡格雷治疗，观察其是否改善术后30天时的预后。这一设计即基于充分应用他汀类药物的调脂外作用的基本理论并获得明显效果。

　　第三，众所周知，他汀类药物可以明显降低冠心病的发生率和死亡率，在动脉粥样硬化性疾病的一级和二级预防中起着重要的作用，是当今冠心病治疗最有效的药物之一。随着他汀类药物的多效性概念的发现和证实，人们探索他汀类药物在临床上应用新的适应证的热情方兴未艾。因此，调脂药物的调脂外作用可能应用于非血脂异常的临床情况或疾病的新的探索，如他汀类药物治疗肺动脉高压、心力衰竭、主动脉瓣狭窄、心律失常，以及对肾脏的保护作用、改善心肌缺血、减轻围术期损伤、抗感染及抗风湿作用等。

　　第四，调脂药物的调脂外作用可能为心血管药物的研究与开发提供了新的思路，即理论层面上更具科学意义。

　　综上所述，调脂药物的调脂外作用尤其是他汀类药物的多效性作用已被认识。调脂药物尤其是他汀类药物在心血管疾病的防治功效应主要归功于降低LDL-C的作用。但人们发现调脂药物干预的不仅是血脂水平，更多的是干预心血管病危险水平，有重要的独立调脂的多重作用。我们必须对调脂药物的调脂外作用有清醒的认识，调脂外作用的临床意义与作用绝大多数还处于探索阶段，多为一些实验室研究及回顾性研究，研究结果也并不一致，而且需要注意的是某些非调脂作用可能是有害的，仍需进一步探讨和研究。

　　（作者单位：中国医学科学院阜外心血管病医院）

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