类风湿关节炎的治疗战略及进展

不让天使流泪 · 发表于 2009-5-10 02:00:16

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis RA）是一种病因不明的以关节炎为主要症状的慢性多系统性自身免疫性疾病。据不完全统计，我国RA发病率0.3%--1.0%，也就是说我国RA患者总数在400万以上。RA的基本病理特征是滑膜炎和血管炎，除侵犯关节外，还可以侵犯关节以外的各脏器组织。RA致残机会较大，生命存活期往往缩短，给社会和患者都造成了沉重的负担。因此，RA的治疗成了摆在各位医学同仁面前的重要课题。RA 应早期诊断早期治疗，一旦确诊，尽早使用慢作用抗风湿药（SAARDs或称改善病情抗风湿药DMARDs），这对于提高患者生活质量，延缓疾病进展至关重要。

      RA的治疗是多方面的，包括教育、理疗康复、药物和心理治疗等。笔者认为RA的治疗应根据病程的不同阶段和不同严重程度给予相应的治疗，也应该各有所侧重，为简单起见，人为的将RA病程分为确诊RA前、确诊RA、RA晚期和难治性RA几个时期进行分述。

一、确诊RA前，新近发生的关节肿痛和僵直可能是某种慢性疾病的临床表现之一，也可能是自限性的病程。这类病人有少部分会发展为RA，大约超过一半的病人会完全缓解。值得注意的是，即使没有确诊，也应积极有效的治疗，治疗目的是消除症状，缓解痛苦，防止向RA发展。可以使用镇痛药和非激素类的消炎止痛药（NSAIDs），同时可以配合中成药。多数学者主张用NSAIDs，如洛索洛芬钠（180mg /d）、美洛昔康(15mg/d)、尼美舒利(200mg/d)、双氯芬酸(75mg-150mg/d)等，同时可配合正清风痛宁、帕夫林等中成药。其中NSAIDs使用时应注意胃肠道安全性。一般使用该类药物都不主张用到最大剂量，因大剂量副作用较多。在此期间，治疗应与检查同时进行，以期尽早确诊。医生应教育患者，对于炎症关节来说，过度运动固然可以加重炎症，而适当运动则可以避免过早丧失关节功能，所以最重要的是找到运动和休息的平衡。

二、对已确诊RA的治疗

      当患者的临床表现、实验室检查及影像学检查已经明确支持RA时，治疗仍以药物为主，并同时配合病人教育、康复等手段。

（一）药物治疗的方案

      强调早期治疗，除使用NSAIDs外，应尽早使用DMARDs，必要时可加用糖皮质激素。研究表明，在RA开始治疗的几个月内很多具有持续活动性滑膜炎的病人会出现关节软骨不可逆的损害，大部分患者在2年内发生。迄今为止，多数临床试验都认为早期积极的治疗（early  aggressive  therapy）可以更好的改善RA的结局。目前对风湿病学家和临床医生而言治疗RA的挑战在于尽可能早的实施治疗，以延缓疾病进程。美国风湿病学会的《RA治疗指南2002版》中建议RA病人如果具有持续的关节肿痛、晨僵、疲劳、滑膜炎或血沉及C反应蛋白升高，则应该在不超过3个月时间内使用DMARDs。对于关节检查或影像学证明存在持续滑膜炎和关节破坏的未曾治疗过的患者，应立即使用DMARDs，尽可能避免治疗的副作用和由此引起的死亡。若足量NSAIDs治疗1-2周无效，则应该更换NSAIDs或使用小剂量的糖皮质激素。如果患者除关节症状外，还有严重的关节外症状，那么初始激素量至少是中剂量以上，并逐渐减量，当然同时配合DMARDs。

1、首选DMARDs

      人们已经认识到尽早使用DMARDs可以防止和减轻关节破坏，保护关节功能，并且在关节破坏前使用效果更好。由于RA并不总能在早期阶段得到诊断，那如何把握使用DMARDs时间呢？对于已经确诊的RA患者，如果使用足量NSAIDs仍然存在持续关节肿痛、晨僵、疲劳、活动性滑膜炎、血沉或C反应蛋白持续升高，放射学检查提示关节破坏，毫无疑问，则应立即使用DMARDs。对任何未经治疗的患者，如具有持续的滑膜炎和关节破坏，且炎性指标血沉或C反应蛋白持续升高，也应立即使用DMARDs，以防止或减慢关节破坏。我国现常用的DMARDs有甲氨碟呤（MTX）、来氟米特、柳氮磺吡啶（SASP）、氯喹（CQ）和羟氯喹（HCQ），较少用的有环孢素、青霉胺、环磷酰胺（CTX）等，还有类似DMARDs的中成药，如雷公藤多甙、正清风痛宁等。以上药物各有特点，临床又该如何选用呢？在传统的DMARDs中，MTX应该是治疗RA的首选，它无论从疗效、价格、安全性以及患者依从性来说，都是其他传统DMARDs不可比拟的。MTX在胃肠道吸收具有剂量依耐性，食物对此无影响，在5-25mg/次剂量之间，MTX能很好的被吸收，生物利用度60%左右。在更高剂量时，吸收不会如此好，可被肠道菌群代谢和排泄。MTX排泄主要通过肾脏（80%），少数通过胆道（10-30%），MTX的肾清除是通过肾小球滤过和肾小管分泌，不同个体差异较大。其毒性大部分是依赖肾清除的速度，因此，有肾功能受损的患者使用MTX应当小心。另一方面，已经透析的患者应避免使用。MTX给药途径有口服、肌注和静脉注射。MTX常见的不良反应有恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛、脱发、皮疹、肝功能受损，少数出现骨髓抑制、机会性感染、听力损害和肺间质病变，也可引起流产、畸胎和影响生育能力。其中恶心等胃肠道症状相当常见，只要肝功正常且患者能耐受应让患者坚持用药。来氟米特（商品名：爱若华）是最近几年中一个可与MTX媲美的DMARDs，常用量10-20mg/日，它疗效与MTX相当，患者依从性和耐受性可能相对较MTX好，而且较少肾脏毒性，它自1998年美国FDA批准上市以来，得到风湿病专家及临床医生的认可。来氟米特是异恶唑衍生物，具免疫调节和抗增殖活性，主要抑制嘧啶的从头合成，调节淋巴细胞的增殖。来氟米特不良反应通常较轻，且发生率较低，主要有胃肠道反应，腹泻较多，偶有皮疹，可有高血压、可逆性脱发、转氨酶升高及一过性白细胞下降等，大部分副作用在用药最初几周发生，很多不需停药即可好转。来氟米特和甲氨碟呤作用机制不完全一样，前者主要抑制嘧啶的从头合成，调节淋巴细胞的增殖；而后者主要抑制细胞因子的产生和嘌呤的生物合成。由于来氟米特和MTX作用于不同的环节，二者合用具有协同效应，因而两者联用治疗效果相对比单用要好，同时毒副作用也相对较大，尤其是恶心、粘膜溃疡、转氨酶升高者较多，应引起注意。笔者推崇来氟米特（10-20mg  /日）和MTX（7.5-15mg/周）联合应用，特别对于难治性RA，除非患者不能耐受或因其他原因不能联用。柳氮磺吡啶（SASP）也是一个传统的DMARD，应从小剂量逐渐递增，一般用2g/日，最大可用3g/日。一般4-8周起效，如连用4个月无效，应改变治疗方案。它相对来氟米特和MTX似乎力度要小，磺胺过敏者不宜用。过去SASP 和MTX联用时较多，但近期有学者认为，SASP 和MTX联用正作用不增加而副作用增加，不主张二者合用。HCQ、CQ属抗疟药，较易进入细胞核和溶酶体，基于这个特点，有的学者认为有时其它DMARDs疗效不佳时，也许HCQ、CQ可能凑效。CQ一般250mg/d,HCQ一般用200-400mg/d。该葯起效慢，起效时间2-4月，至少6个月无效时才能宣布无效，有效后可减量维持。不良反应有视网膜病变、心肌和骨骼肌损伤、血液系统异常、胃肠反应、耳毒性、皮肤粘膜色素沉着等。该葯有蓄积作用，可沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明。青霉胺一般用量250-750 mg/d，起效时间3-6个月，见效后减至250 mg/d维持。青霉胺副作用较多且重，许多患者因不能耐受而停药，长期应用可出现肾损害，如血尿、蛋白尿、肾病综合症，偶尔可因过敏致急性肾衰竭。骨髓抑制虽不常见，但却是其最严重的不良反应，甚至可致患者死亡。因其不良反应较多且重，最近很少应用。环孢素常用剂量3-5 mg/d﹒kg,维持量2-3 mg/d﹒kg。，其优点是无骨髓抑制，可用于重症RA。其不良反应主要是肾毒性、高血压、胃肠道反应、肝损伤等。肾毒性出现于10%-40%的服用者，随着用量增大，肾小球滤过率下降，血肌酐升高，停药后大部分患者可以渐渐恢复。长期大剂量应用者可出现不可逆的肾小管萎缩、纤维化及微动脉损伤。环孢素不作为治疗RA的常规DMARD。CTX很少用于治疗RA，除非合并严重的类风湿血管炎时可考虑应用，使用前要考虑临床受益和风险比例。关于雷公藤，它的应用已有30余年的历史，目前用的比较多的是雷公藤多苷片，常用量30-60 mg/d。关于其治疗效果，各家报道不一，它能否改变骨关节侵蚀的进程尚无报导，远期疗效有待观察。目前认为雷公藤确实具有一定的抗炎和免疫抑制作用，用于治疗RA 的疗效也比较肯定。雷公藤常见的副作用有抑制生殖系统、腹泻、皮疹、口炎、色素沉着、脱发、白细胞和血小板下降等。尤其应引起重视的是，因雷公藤对生殖急性腺的抑制作用，年轻的患者最好避免使用。

2、 DMARDs的联合治疗

      鉴于单个DMARD不能满意的控制临床症状或防止病情进展，目前倾向于DMARDs联用。联合用药有以下3种情况：①下台阶方案，即开始时使用几种DMARDs以取得病情的最大缓解，待病情稳定后逐渐减去一些药物，以期能用最少的药物维持。②上台阶方案，即开始时使用一种DMARDs，如果症状控制不满意，则再加用别的DMARDs，直至病情控制为止。③平行方案，即一开始就使用两种或以上的DMARDs并持续应用，只进行剂量上的调整。目前到底使用哪种方案，一直存在争议。笔者认为，到底使用哪种方案应具患者实际情况而定。但不管使用哪种联用方式，最根本的目标是消除滑膜炎和控制疾病活动性，从而提高患者的生活质量。MTX是已公认的单独使用最有效的DMARD，它已经成为联合治疗的基础用药。而来氟米特疗效与MTX相当，其临床疗效也渐渐的被风湿病学者认可。目前常用的联用方法有MTX+来氟米特、MTX +SASP、MTX+HCQ、SASP+来氟米特、雷公藤+MTX、雷公藤+来氟米特等。其中各药剂量已在药品介绍里叙述，不再赘述。当然对于老年患者或女性绝经后可选用雷公藤+MTX或雷公藤+来氟米特。多数学者认为，如果患者对MTX和来氟米特效果反应不佳，此时需要加用糖皮质激素或加用生物制剂或改用生物制剂。值得一提的是，在治疗前和评价治疗效果时，需要对病情进行必要的评估，评估内容至少包括关节疼痛、肿胀、压痛、关节功能及总体严重性、急性期反应物（ESR、CRP），当然这种评估需要医生的估计和经验。

2、糖皮质激素（GC）的应用

      关于GC对RA治疗作用的争论持续了几十年。自1948年GC首次用来治疗RA以来，至今已近60年，Kendall、Reichstein、Hench也由于在此方面的杰出贡献而被授予诺贝尔医学奖。GC通过多渠道发挥强大的抗炎作用，研究表明，GC对免疫调节蛋白和免疫调节细胞均有作用，包括减少渗出、降低炎症介质的产生和作用、减少炎性细胞的聚集及激活等。无疑的是，在我们的临床实践中，GC确实表现出了无与伦比的改善RA的能力，可是GC能否延缓骨关节破坏一直存在争论。不过最近诸多研究显示小剂量GC（强的松≤10mg/日）能延缓RA的骨关节破坏的进展，但由于GC的许多副作用，此种用法还没有被大多数风湿病学家接受。目前比较认同的可以在RA的治疗中使用GC的情况有：⑴对威胁生命的关节外受累（如类风湿血管炎、类风湿肺炎）的RA的治疗，一般需要大剂量，甚至于激素冲击治疗。⑵作为“桥梁”作用控制滑膜炎，以等待DMARDs起效。⑶根据RA的急性发作情况，不定期加用小剂量激素以控制症状。不过值得注意的是，鉴于GC有诸多副作用，如肥胖、感染、高血压、血糖升高、骨质疏松、缺血性骨坏死等，我们临床中应在把握原则的基础上灵活使用激素。首先，应使用个体化方案，因为不同患者或同一患者处在病情的不同阶段用药不同；其次，注意有无用药禁忌，如感染、糖尿病、高血压、消化道溃疡出血，即使要用也应该严密监视患者情况如血压血糖等；最后，尽管GC有类似DMARDs的作用，其使用仍应该是“能小剂量者不用大剂量，能短期用者不长期用”。

三、晚期RA的治疗

      当病人因长期治疗不当造成关节畸形以及其它并发症时，治疗的重点根据疾病的活动情况而不同。晚期RA病人有一个特点，即“燃尽现象”，也就是说，从症状上看，病人的关节肿痛明显减轻，但是其它表现如晨僵、疲惫感和贫血持续加重。实际上此时炎症仍很活跃，应给于积极的治疗。不过与上面不同的是，由于病人病程很长，各脏器的功能相对较差，此时应特别注意监测药物不良反应的指标。若患者病情平稳，那么治疗的重点应放在如何减轻关节畸形。这时主要的治疗手段是物理康复和外科治疗，如理疗、功能锻炼和关节置换等。

四、难治性RA的治疗

      难治性RA的治疗相对较为棘手，不过随着生物技术的发展，目前的治疗手段较以前丰富很多。近年来新出现的生物制剂、造血干细胞移植等方法，为难治性RA患者带来一线希望。有学者建议对难治性RA（或对MTX效果不好者）的治疗可采取以下方案：①初始治疗MTX很快加量，同时加或不加小剂量强的松，如效果不佳则积极使用上台阶 DMARDs联合治疗；②初始治疗积极上台阶联合治疗（添加HCQ或SASP），效果不佳，则改用抗TNFa等生物制剂治疗，同时加或不加MTX。

      RA发病4年内有近40%的患者丧失劳动力。治疗RA的传统的改善病情药（DMARDs）的疗效和不良反应均不能令人满意。大多数患者在治疗后数月或数年因药物的不良反应或治疗无效而停止治疗。近20年来风湿病学界逐渐达成共识：RA的治疗策略应是早期、联合应用DMARDs并同时应用小剂量糖皮质激素，但是仍然没有跳出传统的DMARDs治疗模式的桎梏。随着RA发病分子生物学研究进展，人们试着从发病机制上寻找治疗RA的新途径。