社区获得性肺炎（CAP）的病原流行病学和治疗

社区获得性肺炎（CAP）的病原流行病学和治疗

作者：华中科技大学协和医院呼吸科 张劲农

       肺炎是最常见的人类疾病之一，通常按感染的地点，分为社区获得性肺炎(Community Acquired Pneumonia，CAP)或医院内获得性肺炎(Hospital Acquired  Pneumonia，HAP)。根据地点分类，有助于鉴别致病原和是否为耐药菌株感染，但难免有过于简单化之嫌。导致肺炎的致病原构成谱与耐药情况还随发病的地区、人群、季节等因素而不断变化，同时也与当地的诊治方法有关。

张劲农博士(瑞士苏黎世大学，1995-1998 年)，华中科技大学附属协和医院呼吸科，主任医师，华中科技大学附属协和医院呼吸科副主任、RICU 负责人。曾兼职华中科技大学协和深圳南山医院( 三级甲等医院) ICU 主任(2011.4.-2011.10.)中华医学会武汉呼吸病学会常委、秘书，中国医师协会睡眠医学会委员，中华医学会呼吸病分会睡眠学组专家。《中华肺部疾病杂志》编委，《Respiration》、《Chinese Medical Journal》审稿专家。

       微生物界复杂多样。理论上讲，任何一种致病微生物，都可以在机体抵抗力降低和致病力增强时侵入呼吸道，从而导致呼吸道感染甚至累及肺实质，导致肺炎。毫无疑问，搞清导致呼吸道感染的致病原，对指导临床用药有重要的参考意义。但鉴定感染致病原，需要一定费用、高质量的标本采集以及实验室培养和分离鉴定技术，且要耗费一定时间。针对具体致病原进行目标治疗，在临床实践中，有时会有一定困难。轻症感染患者，等到病原学鉴定的结果再开始针对性应用抗菌药物治疗往往不会被患者接受，也不符合医疗经济学的原则；重症感染，若等待病原学培养结果再开始治疗，可能会延误抢救时间。在临床工作中，不加区分盲目地对所有 CAP 患者进行病原学检查是不恰当的， 也毫无必要。因此，经验性治疗是抗感染治疗的必不可少的重要手段。目前，美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)、美国感染病学会(Infectious DiseaseSociety of America，IDSA)成人 CAP诊治指南对于病原学诊断的看法已经比较一致：对于需要住院治疗的 CAP 患者(或重症 CAP 患者)，进行病原学检查是必要的；对于门诊 CAP 患者，没有必要常规进行病原学检查，是否进行病原学检查以及需要进行哪些病原学检查应根据患者是否有特殊的临床表现、是否有特殊的流行病学依据、就诊前是否接受过先期的抗菌药物治疗以及初始经验性抗菌药物治疗是否有效等临床情况来确定。     

       一、社区获得性肺炎的病原学


       掌握导致 CAP 的常见致病原情况，对指导准确的经验性抗感染治疗，提高治疗成功率具有重要意义。在通常情况下，仅有为数不多的几种致病微生物，是导致呼吸系感染的常见致病原，包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌等，后 3 种致病原统称非典型病原体。CAP 可能是单一感染，也可能是几种致病原的混合感染。经验性治疗要求能否覆盖这几种常见的致病原。病毒也是 CAP 常见的致病原，如鼻病毒、流感和副流感病毒、冠状病毒和合胞病毒等。革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌)甚至结核分枝杆菌也可以是 CAP的致病原。


       CAP 病原流行病学研究有助于解决以下问题：本地区 CAP 致病原的构成比；致病原的抗菌药物耐药情况；复合感染和单一感染的状况；CAP 致病原与季节的关系，包括人群免疫屏障评估等。定期全面调查细菌、非典型病原体、病毒以及其他少见致病原在 CAP 中的构成比，搞清致病原的抗菌药物耐药情况是制定恰当的经验性治疗指南的关键。


       最近完成的我国城市 665 例成人住院 CAP 病原学多中心前瞻性调查发现肺炎支原体是最常见的病原体，阳性率为 20.7%，其后依次为肺炎链球菌 10.3%、流感嗜血杆菌 9.2%、肺炎衣原体 6.6%、肺炎克雷伯杆菌6.1% 、嗜肺军团菌 5.1% 、金黄色葡萄球菌 3.8%、大肠杆菌 1.6%、卡他莫拉菌 1.3%、铜绿假单胞菌 1.0%。在 195 例细菌培养阳性患者中， 共有10.2%(62例)合并非典型病原体感染。69 株肺炎链球菌培养阳性菌株，对青霉素、阿奇霉素和莫西沙星的不敏感率分别为 20.3%、75.4%和 4.3%。可见肺炎链球菌对大环内酯类抗菌药物耐药性最高，莫西沙星最低。这项调查除肺炎支原体的阳性率明显较高和肺炎链球菌阳性率相对较低以外，其他非典型病原体的阳性概率与国外流调结果相近(见表1)。这项研究是否真实地反映了我国 CAP 致病原的构成状况尚需观察。值得一提的是，该研究确定肺炎链球菌感染阳性是依据培养，鉴于肺炎链球菌是苛养菌，存在一定的假阴性率，可能会导致实际的构成比例下降，相应导致肺炎支原体等其他致病原比例上升。我国台湾地区 2001-2002 年 168 例成人住院CAP 病原学多中心、基于培养、血清和尿抗原检测的前瞻性调查发现，肺炎链球菌仍然是最常见的致病原，占23.8%，其次为肺炎支原体 14.3%，其他包括肺炎衣原体 7.1%、流感嗜血杆菌 4.8%、肺炎克雷伯杆菌 4.8%、甲型流感病毒 6.5%，其中 12.5% 为合并感染。国外资料表明，老年人群罹患吸入性肺炎的比例较高。El-Solh 等调查 91 例老年吸入性肺炎，发现致病菌是包括革兰阴性肠杆菌(49%)、厌氧菌(16%，主要为普雷沃和梭形杆菌属)和金黄色葡萄球菌(12%)在内的混合感染。

       2002-2003 年武汉、北京、上海、沈阳、杭州 5 地区社区呼吸道感染分离细菌 (不包括非典型致病原)中，43% 为肺炎链球菌、28% 为流感嗜血杆菌、13% 为卡他莫拉菌，其他还包括金黄色葡萄球菌和溶血链球菌，其中约有 46% 的肺炎链球菌为青霉素不敏感肺炎链球菌(Penicillin Non-susceptible Streptococcus Pneumoniae，PNSP)。同时，对青霉素耐药的肺炎链球菌(Penicillin Resistant Streptococcus Pneumoniae，PRSP)往往也预示着其他 β-内酰胺类、多西环素(强力霉素)、大环内酯类等抗菌药物可能存在耐药现象。


       根据亚洲耐药性细菌监测网(Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens，ANSORP)研究、中国细菌耐药监测研究组 2003年公布的调查结果和最近完成的成人CAP流调，我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率已经超过73%，大环内酯类抗菌药物可能已经不适合推荐治疗肺炎链球菌引起的 CAP，仅推荐用于临床怀疑非典型致病原感染，或重症 CAP 需要同时覆盖细菌与非典型致病原，与β-内酰胺类抗菌药物联合应用。值得一提的是，我国年轻医师对大环内酯类抗菌药物对肺炎链球菌的高耐药性还存在认识不足，这在以后的医学继续教育项目里应加以强化。


       大环内酯类抗菌药物耐药的主要机制包括细胞膜产生外排泵，促进药物外排和作用靶位与抗菌药物的亲和力下降，增加药物剂量可一定程度克服外排耐药机制，但难以克服作用靶位亲和力下降导致的耐药。外排泵由mef(A) 基因编码，靶位改变导致的抗菌药物亲和力下降由 erm(B) 基因编码。ANSORP 研究表明包括中国在内的亚太地区肺炎链球菌对大环内酯类耐药主要由 erm(B) 机制所致。提示我国城市成人用大环内酯类治疗肺炎链球菌性肺炎的失败率可能较高。


       二、社区获得性肺炎的抗菌药物治疗


       1.抗菌药物的药代动力学(Pharmacokinetics，PK)和药效动力学(Pharmacodynamics，PD)


       根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为时间依赖性，浓度依赖性和与时间有关但半衰期长或抗菌药物后效应(Post Antibiotic Effect，PAE)较长的抗菌药物。临床实际应用中，时间依赖性抗菌药物往往采取多次给药和长时间静脉滴注的方法，浓度依赖性往往采取每天单次给一个可以耐受的最高浓度，以提高 PK-PD 达标率。左氧氟沙星过去用于标准体重成人的给药方式为 200mg，每日 2 次，现多主张500mg 或更高剂量每日 1 次给药方案。


       表2为预测杀菌效果的 PK-PD 参数值，抗菌药物达到相应的良好 PKPD参数值，即所谓 PK-PD 达标，不仅预示良好的杀菌效果，而且对防止细菌耐药也有积极意义。低于 PK-PD 达标值，但高于野生型细菌最低抑菌浓度(Minimal Inhibition Concentration，MIC)值应用抗菌药物，往往导致抗菌药物处于耐药突变菌株选择窗(Mutant Select Window，MSW) 内， 有效地抑制野生型细菌同时，不能有效抑制耐药突变株生长，导致耐药菌优势生长而导致细菌耐药。理想的抗菌药物治疗应是在临床推荐剂量下，对野生型和耐药突变株都有抑制作用的药物， 即具备窄 MSW 和低防耐药突变菌株浓度(Mutant Prevention Concentration，MPC)。DNA 旋转酶亚单位 gyrA 和拓扑异构酶 IV 亚单位 parC 是喹诺酮的作用靶位。体外试验显示，当肺炎链球菌 gyrA 和parC 发生变异，对左氧氟沙星影响较大，可使其 MIC 从 1mg/L 增加到 16mg/L，但对莫西沙星和加替沙星影响较小，MIC 从 0.12mg/L 或0.25mg/L 增加到 4mg/L，表明莫西沙星和加替沙星这 2 种 8-位甲氧基喹诺酮的 MPC 较左氧氟沙星低，不易导致选择性耐药。临床抗菌药物监测表明，莫西沙星较左氧氟沙星的抗肺炎链球菌的敏感性高。

       2.抗菌药物治疗的时机、疗程和给药方式


       及时和恰当的应用抗菌药物对CAP 病程和病死率有直接影响，这对老年人群有特别的意义，一项涉及 14,069 例老年(>65岁)肺炎的logistic 回归分析表明，入院后 8小时内使用首剂抗菌药物和 24 小时内进行血培养，可以降低老年 CAP病死率。


       2001 年 ATS 推荐的治疗肺炎链球菌肺炎的抗菌药物疗程为 7-10 天。这比以前教科书建议的 10-14 天疗程有了一定缩短。理论上讲，大剂量、短疗程应用抗菌药物可减少药物处于MSW 的时间，而且可以防止筛出耐药突变菌。大剂量、短疗程治疗 CAP越来越得到临床支持。


       Dunbar 等通过多中心、双盲、随机对照试验(Randomized Controlled Trials，RCTs)研究比较左氧氟沙星 750mg，每日 1 次，5 天疗程与 500mg，每日 1 次，疗程为 10天治疗中重度 CAP 的疗效，结果表明750mg、5天疗程的左氧氟沙星对CAP的疗效与左氧氟沙星 500mg、10天疗程的效果相当。但 750mg 左氧氟沙星是否适合中国人目前尚无证据，借鉴该剂量治疗我国 CAP 患者，应持慎重的态度。但基于呼吸喹诺酮一般短于7-10 日疗程的治疗方案是值得借鉴的。


       Siegel 等前瞻性、平行研究给药方式对 CAP 疗效和花费的影响，结果表明静脉－口服序贯治疗可减少住院时间，大大地节约医疗费用。近来也有专家认为，对于那些中度甚至是中重度的 CAP 患者，如果胃肠道功能良好，全疗程口服具有高生物利用度、低 MPC 的抗菌药物，可能是适合的。新近研究表明，即使是重度 CAP 患者，经过 3 天静脉给药，病情稳定后即可早期转换到口服治疗，或经过 7 天静脉给药，然后转换到口服治疗。


       3.CAP 治疗指南


       近年来，多个国家和地区制定了CAP 治疗指南。这些指南的制定是基于循证医学 A 类证据，即多个大样本的临床 RCTs 结果。多数 CAP 治疗指南推荐的经验性治疗一线方案通常侧重覆盖主要的 CAP 致病原，包括肺炎链球菌和非典型病原体。IDSA 制定的 CAP 指南将近 3 个月是否接受过抗菌药物治疗的 CAP 患者归纳为不可能或可能存在肺炎链球菌耐药，前者建议采用多西环素或大环内酯类抗菌药物治疗，后者推荐呼吸喹诺酮或大环内酯和与β-内酰胺联用。如果为吸入性肺炎，推荐应用阿莫西林＋棒酸或克林霉素。新型喹诺酮(如莫西沙星)和碳青霉烯等对厌氧菌也有较好的疗效，也可用于吸入性肺炎的治疗。对于有心肺疾患、糖尿病基础疾病的CAP 患者，近期未用过抗菌药物，建议使用大环内酯， 或呼吸喹诺酮进行抗感染治疗，如果近期用过抗菌药物，建议使用呼吸喹诺酮，或大环内酯加β-内酰胺进行抗感染治疗。


       小结


       肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体是导致 CAP的常见致病菌，肺炎克雷伯杆菌、病毒如甲型流感病毒、金黄色葡萄球菌和嗜肺军团菌等也可能是 CAP 的致病原，2 种或更多致病原合并感染在 CAP 较为常见。经验性治疗时应注意 PRSP 和非典型病原体感染的可能。呼吸喹诺酮，尤其是 8－位甲氧基喹诺酮(莫西沙星和加替沙星)对 PRSP 的敏感性较高，而 β-内酰胺类抗菌药物对 PRSP 的敏感性较低，对肺炎支原体和肺炎衣原体无效。对近 3 个月接受过抗菌药物治疗者，推荐呼吸喹诺酮，或大环内酯与大剂量阿莫西林联用，或大环内酯与其他β-内酰胺(第 I 或 II 代头孢菌素)联用；近 3 个月未接受抗菌药物治疗者，可先考虑应用多西环素或大环内酯类抗菌药物治疗。对危及生命的重症肺炎，初始经验性治疗建议进行“降阶梯治疗”，如考虑 PRSP 引起的 CAP，可首选 8-位甲氧基喹诺酮；如果考虑有金黄色葡萄球菌感染的可能，可先用糖肽类等对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA)有效的抗菌药物；如果考虑有可能为产超广谱β-内酰胺酶(Extended Spectrum Betalactamases，ESBLs)的细菌感染，如肺炎克雷伯杆菌或大肠杆菌，可先用碳青霉烯类抗菌药物；如果考虑有吸入性肺炎的可能，可先用对需氧、厌氧和兼性需氧菌均有有覆盖的抗菌药物或联合方案，如碳青霉烯、哌拉西林和莫西沙星，或第 III、IV 代头孢菌素联用甲硝唑或克林霉素等，待病原学和药敏结果后再行目标治疗。

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