[健康报]临床药学发展步子还要更大更快

发布日期：2012-06-19 信息来源：健康报

      本报记者 连 漪  “虽然以往的临床药学工作取得了积极的进展，但是总体上步子迈得还不够大，进展速度还不够快。”在6月16日举行的2012年中国临床药学学术年会暨第八届中国临床药师论坛上，卫生部医政司司长王羽提出，今后要以临床药师制度建设为切入点和突破口，加快推进临床药学工作从以药品为中心向以病人为中心转变，从保障药品供应为中心向提供专业的临床药学技术服务为中心转变，最终实现临床药学发展方向、工作内容和服务模式的根本转变。
　　为此，中国医院协会药事管理专业委员会做了很多工作，完成了临床药师制和临床药师培训基地两项试点工作，初步建立了临床药师制工作模式和临床药师在职岗位培训体系，使临床药师制体系建设逐步规范化、常态化。截至2011年底，批准建立的临床药师培训基地医院已达到104所。
　　今年是中国医院协会药事管理专业委员会成立15周年。该委员会多年来在推行医院药事管理和药学部门建设与临床药学学科发展，体现医院药师专业技术作用，促进临床合理用药，提高药学技术服务水平等诸多工作中发挥了重要作用。在卫生部的支持下，该委员会先后起草和制定了《抗菌药物临床应用指导原则》、《处方管理办法》、《医疗机构药事管理规定》、《抗菌药物临床应用管理办法》等十多种医院药事管理政策法规性文件和技术规范；组织建立了“卫生部抗菌药物临床应用监测网”，截至2011年底，已有入网医院565家，完成了13次抗菌药物临床应用数据的收集、汇总和分析工作。
　　本次会议由中国医院协会药事管理专业委员会、卫生部医院管理研究所药事管理研究部主办，上海市医院协会临床药事管理专业委员会，上海交通大学附属第一人民医院承办，拜耳医药保健有限公司协办。会议期间，28支代表队开展了药物治疗案例演讲赛，上海队等6支参赛队获一等奖。

希望临床药学以后发展越来越好

作为一名药学工作者,我看到了希望,为我国的药学事业在逐步得到重视感到欣慰。

面对一个利益多元、药师分化的时代，中国第三代临床药学工作者如何树立专业权威、服务于大众，将是一个巨大的难题，已经无法通过办一场盛会，或者大跃进等方式进行政治动员，如果临床药学工作者不切实定位“临床”不改善老百姓的用药安全，从所有老百姓用药安全这一切身利益做起，重新获得大众的认可，并且不断扩大服务面,使所有患者均能受益。临床药学工作者业务活动面很窄,局限于某些药物或某类疾病，这样的“临床”恐怕无以为继。固定“临床”岗位（场所不固定、服务面窄）很容易倦怠而且知识面也窄，交友面窄难找对象,临床药师仅仅病房服务面太窄难得到老百姓的认可。现在不需要做演员，而是需要解决所有老百姓用药实际问题的临床药学工作能手。

医院领导对发展临床药学的重视程度和支持力度还远远不够

希望临床药学的发展越来越好。

今天欧美国家的临床药学现状是我国临床药学发展的目标，即是我们的明天。

那么，今天学生般的临床药师们能做点什么？如何正确定位？是非常重要的。

临床药学有自身发展的规律，无论是大跃进还是拔苗助长，其结果是堪忧的。

反冲力 发表于 2012-6-20  14:01
面对一个利益多元、药师分化的时代，中国第三代临床药学工作者如何树立专业权威、服务于大众，将是一个巨大 ...

同意反老师的观点，我们的临床药师知识面要广一些，比如心血管专业的临床药师，医师问你抗菌药物方面的问题，你不能说不知道吧，患者问你除了心血管专业外其他的药物信息却回答不了吧。最敬佩的临床药师是黄仲义教授，把万古霉素分析之透彻。

a199433747 发表于 2012-6-20  14:16
步子迈的太大容易扯着蛋

朋友：你好！端午节快乐！因我的电脑操作水平有限，找了好久只能借用这里回帖了。先感谢你的点评。推荐肖永红教授关于“PK/PD概念与临床应用”的内容，供学习参考。
    抗菌药物的疗效取决于药物在体内能否达到有效浓度和清除感染灶中的病原菌。一定剂量的药物在血液、体液和组织中达到抑制或杀灭细菌生长的浓度，并维持一定的时间所涉及的一系列体内过程即为药动学(pharmacokinetics)PK过程，而在感染部位发挥治疗作用同样要求药物达到相应浓度和维持足够时间，就是药效学(pharmacodynamics)PK的内容。给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为药物浓度－时间曲线图。（抱歉，图片粘贴不上来）
MIC (最小抑菌浓度)：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。
AUC（曲线下面积）：由坐标轴和曲线围成的面积称为曲线下面积，表示一段时间内吸收到血中相对累计量。是既能反映浓度也能反映时间的PK参数。
1 应用PK/PD原则制订给药方案
（1）浓度依赖性
即药物浓度愈高，杀菌作用愈强。此类药物通常具有首剂效应(The first–exposure effect, FEE)和较长的抗生素后续作用，即抗生素PAE。PAE 是指抗生素作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间即为PAE。PAE产生的机理尚未完全明确，可能是因药物持续存在于靶细胞作用部位和抗生素引起细菌的非致死性损伤所致。抗生素与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP）结合后，破坏了细胞壁的合成，细菌生成无细胞壁的球状体，PAE 就是球状体再合成细胞壁所需的时间。另一种可能是抗生素从靶位解离及酶恢复活性所需的时间。抗生素促白细胞效应（PALA）也可导致PAE。当细菌与高浓度的抗生素接触后，菌体变形更易为吞噬细胞识别，使细菌修复再生的时间延长，而产生 PAE。PAE 的存在提示药物在血清和组织浓度低于MIC时仍能抑制细菌的生长，药物的有效性并未消失。
浓度依赖性抗生素的药效学参数是：24h药物浓度时间曲线下面积（AUC）/MIC，即AUIC>125～250时不但起效快，且能有效地杀灭细菌和抑制耐药菌株产生，临床有效率可达>90%，故应大剂量每日1次给药（免疫健全患者要求AUIC>25～30，免疫抑制患者要求AUIC>100）以及血清药物浓度Cmax/MIC的比值>8～12。如氨基糖苷类为每日1次，喹诺酮类为每日1～2次为宜。因为当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类时，在给药后2h发生显著的适应性耐药，6～16h耐药性最高，24h细菌的敏感性部分恢复，40h左右完全恢复，耐药性持续的时间一般为14～18t1/2(β)。传统的氨基糖苷类给药方案，第二次给药间隙时间通常为8～12h，此时细菌正好耐药性最大。所以不仅起不到杀菌作用，而且会加大细菌耐药性的发生。另外，氨基糖苷类的毒性是耳肾毒性。当药物进入耳肾细胞的浓度达到饱和状态时，并不会随药物浓度的增加耳肾细胞的摄取量再增加。所以氨基糖苷类大剂量1次使用，不仅使Cmax/MIC的比值>8～12，临床有效率达到90%，而且可显著减少耳肾毒性。
喹诺酮类推荐每日1～2次给药，与其不良反应有明显的浓度依赖性有关。所以临床上限制喹诺酮类使用较高的剂量，也不建议日剂量集中使用。 应用AUIC参数，可有效的预见喹诺酮类的临床治愈率。如环丙沙星治疗肺炎患者，AUIC<125时，细菌清除时间>32天，AUIC>250，细菌清除时间少于2天。应用环丙沙星治疗重症感染患者，当AUIC为125时，临床治愈率为69%，当AUIC为250时，治愈率为80%。患者每天留取培养液也提示，当AUIC为125～250时，可达到有效的杀菌作用，细菌清除需要6.6天，当>250时，杀菌效果明显加快，细菌清除平均为1.9天。应用环丙沙星治疗急性下呼吸道感染时，当AUIC>100时，20天后只有9%的患者出现耐药细菌，而当AUIC≤100时，82.4%的患者出现耐药细菌。研究表明，当喹诺酮类的AUIC>100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90%以上；倘若AUIC<100，则耐药菌会逐日增加，最终细菌几乎全部耐药。
左氧氟沙星、莫西沙星推荐每日1次给药。（左氧氟沙星说明书推荐每日1～2次给药，今天上午听了上海华山医院抗生素研究所杨帆教授讲课，大量循证医学证据每日1次给药即可）
在一项用奈替米星对铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和金葡球菌的实验研究中，当Cmax/MIC≤8时，可观察到细菌在24h内再生长，而且再生长的细菌的MIC是原来的4～8倍。说明Cmax/MIC不但可用来预测临床效果，而且对抑制细菌耐药有重要意义。
（2）时间依赖性
药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC 的4～5 倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC 时间的长短有关，血或组织内药物浓度低于MIC 值时，细菌可迅速重新生长繁殖。此类抗菌药通常无明显PAE。如β–内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等均属此类，大环内酯类的大部分品种、克林霉素、利奈唑胺等亦属此类。此类抗生素的Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要。时间依赖型抗生素要求血清药物浓度大于最低抑菌浓度（T>MIC），其持续时间应超过给药间期的40%～50%。这类药物用药方案的目标是尽可能增加药物和细菌的接触时间。当接触时间大于给药间隔时间40%时，细菌学治愈率就会增高。β内酰胺类抗生素达到最大活性所需要的浓度后，其高于MIC的时间因病原菌的不同而异。如T>MIC的时间大于给药间隔的40%时，可达到最大抗葡萄球菌的作用，而对肺炎球菌和肠球菌则需T>MIC的时间为给药间隔的 60%～70%。有一项对中耳炎和鼻窦炎治疗的临床研究显示，无论是敏感的还是中介的或耐药的细菌，当β-内酰胺类药物的T>MIC达到40%～50%时，抗菌活性都达到了最大化，对细菌的清除不仅时间加快，而且清除数量明显增多。另外，时间依赖型抗生素，以通常剂量给药，血清药物浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，再增加给药剂量一般不能改善疗效。如头孢他啶，分别给予1g和2g，每日3次，后者的血清药物峰浓度成倍增加，但药效并没有增加，其原因是T>MIC的比例并没有增加。此类抗生素没有或很少有PAE，维持其血清浓度的时间取决于药物的半衰期。如β-内酰胺类抗生素在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间，即T>MIC为50%～60%时杀菌率最高，药效达到最大化，而碳青霉烯类抗生素，T>MIC为40%就可以达到最佳疗效，之所以存在这种细微的差别，与抗生素和细菌的青霉素结合蛋白的亲和力的高低差异相关。不同菌种要求给药间隔时间的百分比不同。头孢菌素类抗生素的最佳疗效为T>MIC 60%～70%，青霉素为50%。目前临床上将青霉素给药剂量提高到每天1次1000～2000万U静脉滴注，以减少给药次数，这种用药方法是错误的。因青霉素的半衰期<1h，推荐用药时间为每4～6h 1次。随意延长给药间歇时间，达不到T>MIC和持续时间超过给药间期40%～50%的要求。所以，时间依赖型抗生素需要每日多次给药，或持续滴注，以维持MIC在间隔时间的50%～60%内。实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度T>MIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%～50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%～100%，动物均存活。但也应注意，此类抗生素的药物浓度达到MIC的4倍以上时，即使再增加药物剂量，疗效也不会增加多少。
时间依赖性，但其杀菌作用呈现持续效应，即有明显的PAE。这类抗生素的血药浓度超过MIC的时间也很重要。由于PAE 的存在，允许药物浓度在剂量间隔的相当大部分时间低于MIC，属此类型药物有阿奇霉素、四环素类、万古霉素、碳青霉烯类、氯林可霉素等。
2 时间依赖性&浓度依赖性抗菌药物
浓度依赖性氨基糖苷类和喹诺酮类抗菌药物的Cmax和AUC是体内效能的主要决定因素，其Cmax/MIC及AUIC是此类药物的重要PK/PD参数，对细菌清除和防止细菌产生耐药性密切相关。而T>MIC是β–内酰胺类的重要PK/PD参数，是体内效应的主要决定因素。青霉素、头孢菌素、氨曲南抗链球菌的浓度几乎需要持续超过MIC才能获得最大的效能。碳青霉烯类和大环内酯类抗生素则只需较短的持续时间，大约是剂量间隔期的50%。既属时间依赖性，又有较长PAE的药物，AUC/MIC是与疗效密切相关的PK/PD参数。
（1）浓度依赖性抗菌药物
推荐大剂量每日 1次给药，如氨基糖苷类和喹诺酮类。另外还需注意：浓度依赖性药物1日1次给药的治疗方案并非适用于所有感染患者。例如对感染性心内膜炎患者的治疗，氨基糖苷类抗生素仍需1日多次给药。在动物感染模型的实验研究结果也证实，氨基糖苷类治疗肠球菌心内膜炎时，对赘生物中活菌数的减少，1日多次给药优于1日单次给药；虽然组织液中药物浓度与血药浓度呈平行关系，但由于药物进入组织内需经穿透过程，因此组织液药物高峰浓度较血药峰浓度滞后到达，组织液内药物谷浓度亦滞后于血药谷浓度，因此基于血药浓度获得的Cmax/MIC值可能被估计过高，而T>MIC值则估计过低，在制订给药方案时需综合考虑这些影响因素。
（2）时间依赖性抗生素
应将组织中抗生素浓度超过病原菌的时间（T>MIC）增至最大作为目标。在根据抗生素半衰期设计给药方案时，除了半衰期外，还需注意病人的临床症状、病原菌等综合因素。如半衰期短、免疫功能低下和高MIC病原菌的病人，可采用持续静脉点滴的方法给药；如果药物对致病菌极度敏感，就要减少给药次数（能达到足够的血药浓度超过MIC 时间）。如头孢噻肟，对常见致病菌的MIC值都很低，只需每隔12h给药就足以治疗下呼吸道感染。反之，那些半衰期短的药物（如青霉素类t1/230～60min）， 则需通过每日3～4次给药或连续滴注才能使血药浓度超过MIC时间达到最长。对于半衰期长的药物，如头孢曲松，半衰期为8～12h，但对肺炎链球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和克雷伯杆菌具有相当高的疗效，所以每日只需给药 1次，1g的剂量，就足以在 24h内维持超出这些致病菌的MIC的血药浓度。

临床药学工作者任重而道远！！！！