关于复方丹参滴丸的争论

关于复方丹参滴丸的争论——就此争论访李连达院士与天士力集团相关人士
本报记者     张晓红 张弗盈 王娣
      近日,浙江大学药学院院长李连达院士与天士力公司关于复方丹参滴丸不良反应的争论,在国内各大媒体和公开网站上频频出现,双方在几个问题上各执一词。为此,本报记者于2月5日和2月6日,分别在李连达院士家中和天士力集团总部采访了李连达院士以及天士力医药营销集团有限公司的副总经理吴丹勇和天津天士力研究院科研项目管理部高级经理周水平博士——

    焦点一 复方丹参滴丸是否有长期毒性研究资料?
     李连达院士:“我们查了很多资料,但未找到有关复方丹参滴丸长期毒性试验的资料。”
     据李院士推测,查不到的原因可能有两种,一是复方丹参滴丸是由片剂改剂型而来,在当时这个药作为中药第四类新药审批,可以免做长期毒性试验,所以当时没有做;二是厂家做了但未公布结果。
     周水平:“申报新药时,我们有全套的资料。”
     吴丹勇告诉记者,滴丸是按中药第三类新药审批的。周水平提到,对于长期毒性试验,当时新药审批部门只要求提供为期3个月的毒性研究资料。他们还给记者看了一份复印件,表明2007年1月至2008年2月,天士力委托天津药物研究院(天津市新药安全评价研究中心),进行了复方丹参滴丸在大鼠中的6个月长期毒性试验。天士力同时出示了题为《复方丹参滴丸对大鼠肝P450酶系的诱导作用及其助致癌作用研究》报告的复印件,该项研究的委托单位是军事医学科学院毒物药物研究所国家北京新药安全评价中心。这2份研究资料在采访当天(2月6日)公布于天士力网站。

    焦点二 复方丹参滴丸是否有严重副作用?
     李连达院士: “该药的不良反应发生率太高了。”
     李院士称其查阅《丹参大全》(该书共有5个分册,总主编为天士力集团有限公司总裁闫希军),并引用了该书第5分册第十五章《复方丹参滴丸毒副作用》的数据,文中写道,“我们根据所有能收集到的文献,对其副作用作一总结。有明确记载副作用的报道66篇,总病例数5619例,有副作用产生的病例共161例,占3.11%。”根据复方丹参滴丸的年销售额,李院士推算,每年大约有100万人用药,其中3%有不良反应,就是3万人。李院士说,复方丹参滴丸在某些临床研究中不良反应发生率超过20%。
     李院士指出,该药主要不良反应之一是胃肠道症状,很多患者发生胃肠道不适,但却没有进一步的研究资料。只有2例患者接受了胃镜检查,医师发现均有胃黏膜的充血、水肿、糜烂、出血,1例有幽门孔轻度变形[经查,该文献为钟忆周等(2006年)报道的复方丹参滴丸引起糜烂性胃炎2例,详见链接]。李院士说,不知道长期用药1~2年后,糜烂性胃炎病变是否会继续发展,成为癌前病变。李院士指出,第十五章《复方丹参滴丸毒副作用》还记载复方丹参滴丸引起晕厥、血尿、休克的病例报道。(记者随后进行了文献检索,详见链接)
     李院士说,一般口服药极少会引起休克,静脉用药才有可能引发这种严重不良反应。李院士认为,该药的说明书上并没有充分提示长期用药的多种不良反应,患者和医师都会被误导,认为长期服用此药很安全。
     吴丹勇:“2008年,天津药品不良反应监测中心向我们反馈了3例服用滴丸出现面色潮红的不良反应病例报告。”
     吴丹勇表示,除此之外,没有再收到有关滴丸不良反应的病例报告。吴丹勇认为,面色潮红是因为滴丸的血管扩张作用造成的。对于出现的休克病例,吴丹勇分析,患者服用复方丹参滴丸的同时,服用了其他降压药,可能造成血管扩张作用的叠加而引发低血压性休克。吴丹勇说,复方丹参滴丸中只有冰片有胃黏膜刺激作用,患者按说明书服用时,每日服用的冰片量,也仅为片剂中冰片含量的1/6。对于李院士提到的3.11%的不良反应发生率,吴丹勇认为这是所有报道过的不良反应的总和,而每项试验的评价指标也不同,不能作为依据。吴丹勇称,该药已经记载于中国药典,其功能、主治以及不良反应等业已做了统一规范。
    文献链接
     《复方丹参滴丸致晕厥2例》[郑柏湘等.现代中西医结合杂志, 2005,14(15):2075]报道的患者均为老年冠心病患者,在应用扩冠脉或降压药的同时应用复方丹参滴丸,且2例患者的基础血压偏低,脉搏缓慢,可能与药物联用或用药剂量大有关。
     《复方丹参滴丸引起糜烂性胃炎2例》[钟忆周等.药物流行病学杂志, 2006,15(5):316]报道的2例患者服药前均无胃部不适,其中1例也无胃病史。
     《复方丹参滴丸、消心痛、氨酰心安联合应用致休克1例》[麻德福等. 解放军保健医学杂志, 2002,4(1):29]的作者认为,休克的发生与患者自身疾病和血管扩张药联用有关。
     《复方丹参滴丸致血尿1例》[杨国民等.中国医院药学杂志, 2003,23(6):351]报道的患者,有2型糖尿病史15年,服用滴丸1周后,出现血尿,停药后消失,再次服药后又出现血尿,停药后消失,证明血尿系服用滴丸所致。

    焦点三 复方丹参滴丸的有效成分含量是否比片剂偏低?
     李连达院士:“滴丸的有效成分比其他剂型低。”
     2008年初,李院士领导的课题组选取了片剂和滴丸这两种有代表性的剂型进行了比较研究。
     他们首先根据片剂和滴丸推荐的日用量进行了有效成分的比较分析,发现滴丸的有效成分低于片剂。在犬中进行的药理试验结果也表明,滴丸的药理作用也弱于片剂。李院士说,丹参的有效成分包括脂溶性和水溶性两种,而滴丸只保留了水溶性成分,并且在制药的过程中,两种剂型的提取工艺不同,可能也是影响滴丸药效的原因之一。李院士表示,他们将发表研究结果,但还须进行更加系统、完整和科学的研究。
     吴丹勇:“滴丸和片剂的有效成分不完全一样,物质基础已经不同了。”
     吴丹勇说,滴丸与传统片剂虽然都含有丹参、三七和冰片,但片剂中的丹参是以脂溶性丹参成分为主(即丹参酮和丹酚酸B),而滴丸中的丹参是以水溶性的丹参成分为主(即丹参素)。除了丹参的提取工艺不同,三七的提取工艺也有差异。片剂中的三七是未经提取的三七粉,复方丹参滴丸中的三七是经提取过的三七组分。周水平表示,滴丸中药物有效成分的含量是通过药效学中的量效关系研究和临床试验确定的。
    ■ 药监声音
     国家食品药品监督管理局(SFDA)新闻发言人张伟:复方丹参滴丸是通过片剂改剂型申报的,不论是改剂型药物、仿制药还是创新药,研制单位均须按照《药品注册管理办法》中关于申报资料的要求进行研制。对复方丹参滴丸注册资料进行追溯后发现,生产厂家和研究部门均有不同阶段和不同时期的毒性试验资料,该药在美国申请了临床试验,相关毒性资料研发企业均有记载。SFDA对于不良反应通报也是分级别的,对于重大不良反应事件,SFDA必须向公众通报,不能隐瞒。对复方丹参滴丸要客观公正地进行评价,要冷静地进行思考。
     SFDA新闻发言人颜江瑛:对于药品不良反应信息,SFDA会发布在《药品不良反应信息通报》上。任何有关药物的不良反应信息,均可在SFDA和国家药品不良反应监测中心的网站上查询到。
     (以上言论采集自SFDA 2月11日例行新闻发布会)
    ■ 连线医院
     北京大学第三医院药剂科副主任药师杨毅恒:复方丹参滴丸在我院应用已有10多年,在院内不良反应报告系统中,未见到如晕厥、休克等不良反应。确实有患者反映服用该药后“胃不舒服”,这可能是由冰片引起的。
     中日友好医院药剂科主任药师常明:我院每年复方丹参滴丸的使用量约为4~5万盒,在临床使用中并未收到患者不能耐受的不良反应报告。
    ■ 相关文件
     ● SFDA最新发布的《中药品种保护指导原则》中提到,改变剂型的品种应有试验资料证明其先进性和合理性。改变剂型的普通制剂,应与原剂型比较,证明其在药物稳定性、吸收利用、可控性、安全性、有效性或患者顺应性等方面具有的特点与优势。改变剂型品种还应具有显著临床应用优势,或对主治疾病、证候或症状的疗效优于同类品种。
     ● 在SFDA《新药审批办法》中对中药第三类新药和第四类新药的界定如下:第三类中药新药包括新的中药复方制剂、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂、从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。第四类中药新药包括改变剂型或改变给药途径的制剂和国内异地引种或野生变家养的动植物药材。
中国医学论坛报

这样的争论希望更多一些，有助于药厂、学术界、医疗机构、公众加强对药物安全性的认识！

复方丹参滴丸在临床使用中确实没有发生过以上的不良反应，我们这里使用很普遍。虽然我也不看好这个药，滴丸做中药，有效成分含量确实低。但是实话实说，真没见过什么不良反应。

丹参注射液的不良反应比较多见，丹参滴丸的ADR报告相对少一点。
可能是注射剂ADR容易发现，口服制剂ADR缺乏跟踪调查的缘故！

希望进行大样本的循证医学研究，重新评价其活血化瘀，理气止痛。用于胸中憋闷，心绞痛的作用及ADR。解决“长期服药对预防冠心病心绞痛优于小剂量阿司匹林；对冠心病心电图有缺血性改变患者疗效优于鲁南欣康（硝酸酯类药物）”之说。

我觉得是两个学者之间的竟争，也好，我们也可从中学点东西

有争论是好事，应该对该药重新做全面的研究评价，以正视听。

现在应该除了重视中药注射剂还应该重视中药口服制剂的不良反应了

片剂中的丹参是以脂溶性丹参成分为主(即丹参酮和丹酚酸B),而滴丸中的丹参是以水溶性的丹参成分为主(即丹参素)。
我的问题是：那么丹参酮ⅡA磺酸钠注射液是怎么做的？

丹参酮ⅡA磺酸钠注射液【来源】 为唇形科植物丹参(salvia miltiorrhza)中分离的二萜醌类化合物丹参酮ⅡA，经磺化而得到的水溶性物质