卡氏肺孢子感染！

卡氏肺孢子感染！
一、卡氏肺孢子虫感染概述



    除HIV感染者之外，白血病患者、恶性肿瘤加强化疗者、胶原性疾病接受大剂量激素治疗者、器官移植者都是PCP的高危人群。

  



    现在认为卡氏肺孢子虫（pheumocystis carrini，PC）是一种真菌，而不是寄生原虫。其致病力低弱，生长繁殖缓慢，广泛存在于人和其他哺乳动物的肺组织中。免疫功能正常时只形成潜在性感染，可无任何症状。当宿主免疫功能受损、长期应用大量免疫抑制剂或短期大剂量激素冲击，处于潜伏状态的PC被激活而大量繁殖，引起宿主广泛的Ⅰ型肺泡细胞损伤，即为卡氏肺孢子菌性肺炎（pheumocystis carrini pneumonia，PCP）。在艾滋病最初流行时，PCP成为艾滋病患者最常见的机会性感染（约占65%－85%），并为艾滋病诊断提示线索。如不予预防治疗，PCP的患病率为艾滋病病人75%，器官移植患者为5%－25%，胶原性疾病患者为2%－6%和癌症患者中为1%－25%。

    吸入PC后，病原体到达肺泡，其滋养体附着于Ⅰ型肺泡细胞，免疫功能正常的宿主可以将其清除，而在免疫功能低下的宿主体内PC将大量繁殖。PC的主要抗原是主要表面糖蛋白（major surface glycoprotein, MSG），也被称之为gpA和gp120。MSG在PC和宿主的相互作用中发挥着重要作用。

    肺泡巨噬细胞是清除PC的主要途径。

    MSG结合于巨噬细胞甘露糖受体而被识别清除。同时T淋巴细胞（主要是CD4细胞）是清除PC的另一个独立机制，受MSG刺激后T淋巴细胞增生，小鼠T细胞分泌IL-1、IL-2和TNF-α增加，人类单核细胞对MSG刺激的反应是IL-8和TNF-α分泌增加。PC也能被中性粒细胞所吞噬，可能与氧化爆发和氧自由基产生有关。HIV感染者的肺泡巨噬细胞甘露糖受体介导的结合和细胞吞噬作用均受损，其CD4 T淋巴细胞数量和IFN-γ均减少。器官移植受者接受大量免疫抑制剂治疗（糖皮质激素、环孢菌素、FK506、硫唑嘌呤等）导致免疫机能受损，因此感染PC不能建立迅速有效的PC特异性细胞免疫防御机制，导致PC肺炎。在皮质激素诱导的免疫抑制小鼠模型中，免疫接种MSG可以诱导保护性的抗体反应，这将增加PC肺炎高危患者获得性免疫的可能性。

    许多资料表明，罹患PCP提示T淋巴细胞功能和数量的异常，在仅有B细胞功能缺陷者中PCP较少见。除HIV感染者之外，白血病（特别是急性淋巴细胞白血病、Hodgkin’s病）患者、恶性肿瘤加强化疗者、胶原性疾病接受大剂量激素治疗者、器官移植者都是PCP的高危人群。

    对免疫缺陷的病人，如出现发热、干咳、进行性呼吸困难，胸部X线检查符合间质性肺炎时，应高度怀疑本病。

    确诊依据从病理组织学角度证明肺内有病原体存在。

    对于具有高危因素的免疫缺陷个体，预防用药可以大大降低PCP的患病率。小剂量应用TMP-SMZ不仅可以预防PCP，而且可以预防弓形体的感染和发病，而雾化吸入戊烷脒没有预防弓形体病的作用，其它药物如氨苯砜毒性和疗效都要弱于TMP-SMZ。因而对于弓形体抗体阳性的患者（HIV感染者或器官移植受者）均不适合应用雾化吸入戊烷脒作为常规预防用药。

    二、PCP的治疗



    甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑（TMP-SMZ）是目前治疗PC肺炎的首选药物，并可作为足量疗程结束后的维持治疗和预防复发用药。

  



    甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑（TMP-SMZ） 目前是治疗PC肺炎的首选药物。每日20mg/kg(TMP)，分4次静脉注射或口服，HIV相关性PC肺炎的疗程21天，非HIV感染者疗程14－21天。与HIV感染者相比，非HIV感染者药物副反应发生率较低，但对TMP-SMZ药物毒性明显。实体器官移植患者（特别是肝、肾移植）在足量TMP-SMZ治疗时更易出现肾毒性。TMP-SMZ最常见的副反应是药物过敏，多表现为皮疹。轻者出现红斑性药疹，重者可出现Stevens－Johnson综合征，表现为大疱性表皮松解、萎缩坏死性或剥脱性皮炎，甚至危及生命。TMP-SMZ也会引起血象的变化，在有条件的情况下或出现临床指征时，应每月进行血红蛋白和白细胞计数的检测，HIV感染者如果联用AZT在第1个月每2周应检测1次。其他可能的副反应还有发热、血氮升高、肝炎、血钾升高和肾功能损伤等。应用时应注意碱化尿液。有研究显示应用低剂量TMP-SMZ（TMP12mg/Kg/日）可以降低副作用的发生率，从而提高治疗的耐受性，保证治疗的完整性。

    足量TMP-SMZ治疗疗程结束后，应继续应用TMP-SMZ维持治疗和预防复发，剂量为TMP80mg/SMZ400mg，每次2片，每日1次。器官移植患者应用至移植后6个月，艾滋病患者应用至CD4细胞计数上升到大于200/mm3，并且维持该水平超过3个月。

    戊烷脒（pentamidine） 静脉注射戊烷脒是不能耐受TMP-SMZ的患者的的二线治疗用药，治疗剂量4mg/kg静脉注射1小时以上，每日1次，疗程21天。在50％患者中可以观察到严重的毒副反应包括低血压、肾脏毒性、心律失常、胰腺炎等，通过减慢静脉滴注的速度明显减少其发生率。对于一些轻、中度感染的病人，戊烷脒也可减量至3mg/kg静脉注射，每日1次，疗程不少于14天。

    克林霉素和伯氨喹 克林霉素450～900mg，口服或静注，每6～8小时1次；伯氨喹（基质）15～30mg/日。两者合用，3周为一个疗程，用于对前两种药物均无效的病人。主要副作用为皮疹，严重者可有发热、中性粒细胞减少、高铁血红蛋白血症等。

    甲氧苄氨嘧啶/氨苯砜（TMP/dapsone） 氨苯砜100mg/日与TMP合用的疗效与TMP-SMZ相仿，毒性较低，耐受性较好。氨苯砜的主要副作用是高铁血红蛋白血症、皮疹、发热、恶心、呕吐；有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症者可出现溶血。

    糖皮质激素与抗微生物药物联合用药 应用抗微生物治疗的同时，HIV相关的中重度PCP患者中合并应用糖皮质激素能降低呼吸衰竭发生率、机械通气率和病死率。但是没有更多的临床资料支持在非HIV相关的PCP患者中应用糖皮质激素，而许多患者在罹患PCP之前已经接受了激素治疗。研究显示PCP患者中增大强的松剂量（中位剂量80mg/日，60～1000mg/日）和维持原剂量（＜30mg/日），其病死率几乎相同。但是在剂量增加组患者机械通气时间、住ICU时间和总住院时间均缩短，提示糖皮质激素可以加快重症PCP的痊愈。

病例摘要及诊断思路分析

    （一）临床资料：患者王XX，男性，46岁

    主诉：发热伴干咳、活动后气短2天。
    现病史：患者入院前2天受凉后出现发热，伴畏寒、寒战，体温最高为38℃，咳嗽，无痰，活动后憋气，休息后可好转，无咽痛、流涕，无胸痛、咯血，无心悸、气短，无夜间阵发性呼吸困难，无乏力、盗汗，于我院门诊拍胸片示双肺纹理增强，两肺中下野纹理增重，并小斑片状密度增高影，为进一步诊治于2004-12-21收入我院。患者自发病以来精神可，食欲佳，睡眠好。大便正常，小便较平时略少约1000ml/24h，体重无明显变化。
    既往史：2年前诊断为“肾功能不全，肾性高血压”，于我医院血液透析治疗，约3个月前于我院行肾移植术，术后服用强的松、骁悉及新塞斯平，预防移植器官排斥。病情较平稳，血压恢复正常。
    查体：T37℃，P88次/分，R21次/分，BP120/75mmHg。神清，口唇无紫绀，右肺底少许湿罗音，未闻及干罗音，心界略向左扩大，心音有力,心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，未扪及包块，肝脾肋下未及。双下肢不肿。神经系统体检未见异常。
    辅助检查：
    外周血常规：WBC 9.01×109/L，Neu% 74.5%，LYM%10.9%，plt 229×109/L，血红蛋白142G/L；尿常规：尿比重1.020，尿糖（-），尿蛋白（-）；血沉：55mm/h；CRP 201mg/L；肾功能：BUN7.90mmol/L，CRE100μmol/L；电解质：Na+135.0mmol/L，K+4.66 mmol/L，Cl-98.6 mmol/L，CO2CP21.2mmolL。
    专科检查：
    动脉血气分析（未吸氧，2004年12月21日）pH 7.471，PCO2 32.8mmHg，PO268.8mmHg，HCO3- 23.4mmol/L，SaO295%。
    胸部X线（2004年12月21日）双肺纹理增强，两肺中下野纹理增重，并小斑片状密度增高影。（见图1）
    胸部高分辨CT（2004年12月22日）双肺弥漫性分布磨玻璃样改变，小叶间隔增厚。（见图2）
    血抗CMV抗体（ELISA法）（2004年12月21日）：IgG阴性、IgM阴性。
    2004-12-23纤维支气管镜检查示支气管粘膜炎症；BALF细胞分类：巨噬细胞56％、淋巴细胞41％、嗜酸粒细胞2％、分叶核细胞10％；BALF中CMV-PCR（-）；BALF涂片镜下可见卡氏肺孢子虫包囊（双肺）。
    诊断：双肺卡氏肺孢子菌肺炎、肾移植术后。



图1. 2004年12月21日

图2. 2004年12月22日


    （二）治疗与处理
    1. 治疗方案
    根据患者移植后三个月出现发热、咳嗽及活动后气短，胸部影像学表现为双肺弥漫性浸润，确诊患者为双侧肺炎。肺炎的病原最可能是巨细胞病毒（CMV），另外不能排除卡氏肺孢子虫（PC），因实体器官移植后1～3个月是CMV肺炎的高发期，这与PCP的高发期有部分的重叠。本患者经抗CMV治疗后症状缓解不理想，血气分析显示低氧血症进行性加重，提示肺部浸润逐步进展，损伤肺脏氧合功能。在TMP-SMZ初用或未足量情况下，PCP很可能进展到严重呼吸衰竭。应立即给予经验性足量抗微生物治疗，同时加用糖皮质激素对抗炎性反应，并应严密注意低氧血症的发展情况，适当时候给予机械通气支持，缓解低氧血症。
    2. 方法和剂量
    目前抗PC治疗的标准方案是应用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑（TMP-SMZ），治疗PCP的剂量和疗程为TMP20mg/Kg/日，分4次口服或静注，共14～21天。
因患者入院后首先考虑CMV感染，故入院时即应用更昔洛韦IV 250mg q8h，并于入院后3天开始联合TMP-SMZ（TMP480mg/日）抗PC治疗。为治疗和预防可能合并的细菌感染，同时应用特治星 IV 4.5g Q8h。入院一周后患者BALF中检出卡氏肺孢子虫改为TMP960mg/日，患者于2005年1月11日康复出院，出院后瞩继续口服TMP-SMZ（TMP160mg/日），定期门诊随访。
    3. 监测和随访
    患者发病后即出现尿量较前减少，提示有可能由于感染而诱发移植物排斥，所以应密切关注移植肾的功能，治疗期间应定期监测血生化，以了解患者肝肾功能。TMP-SMZ不良反应是导致中性粒细胞减少，治疗过程中应注意监测外周血象。
动脉血气（氧流量2L/min，2005年1月11日）pH7.477, PO280.3mmHg, PCO233.1mmHg, HCO3-24.0mmol/L，SaO2:96.7%。

    （三）讨论与分析
    1． 关于诊断
    卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）是免疫功能低下者常见的机会性感染，通常多发于实体器官移植后1～6个月及造血干细胞移植后100天内。如果患者曾接受抗PC预防治疗，发病时间可以延后，应用过气雾吸入戊烷脒的患者症状亦趋于不典型。
    该患者的易感因素、发病时间、临床表现和胸部影像学表现都比较符合典型的PCP（PCP的临床表现：非HIV感染者中PCP起病较急，有发热、继而出现干咳、气短、呼吸急促和紫绀。查体可闻少量的干湿罗音。胸部X线表现可见肺门周围和两下肺网状或网格结节状阴影，数天内累及全肺出现广泛实变影。1/3病例可在两上肺出现囊状阴影，多数为多发性，约10%的PCP患者胸片正常。PCP胸部CT初期常为双肺门区散在小灶性磨玻璃影或小叶间隔增厚，进而出现广泛网状阴影，表现弥漫双肺间实质性病变；另一特点为囊状影，多见于两上叶或下叶背段。CT诊断正确率达90%以上。），加之应用银染色和PCR的方法均在BALF找到了卡氏肺孢子虫包囊，所以PCP诊断明确。
    诊断PCP时应注意和其他病原微生物引起的肺炎进行鉴别诊断如CMV肺炎、粟粒性肺结核、细菌性肺炎和真菌性肺炎。

    2．关于治疗
    该患者就诊于我院时，初步诊断为“肺炎”后立即开始经验性抗病毒（更昔洛韦+人丙种球蛋白）+抗PC联合治疗，并加用甲基强的松龙对抗非特异炎性反应。相关病原学检查（包括BALF、血、尿CMV-PCR和BALF银染、PCR找PC）在入院后逐步完善，确定了PCP的诊断。本患者入院后的治疗经过也提示，尽管对器官移植受者来说PCP发生率远远低于CMV肺炎，也低于AIDS中PCP的发生率，但是在移植后1～6个月内出现发热和典型呼吸道症状抗CMV治疗效果不明显时，结合胸部影像学的特点，尤其是胸部HRCT的特征，应高度怀疑PCP感染的可能性，并积极干预。对于已经发生低氧或呼吸衰竭的患者，应积极给予无创通气（如BiPAP），纠正低氧血症对机体重要脏器的损伤。病情危重或不能耐受无创通气呼吸衰竭患者必须尽早有创机械通气抢救，但这类患者病死率极高。

    3. 关于住院期间的监测
    鉴于TMP-SMZ用药时间较长，应注意其副作用，尤其是贫血和白细胞减少。因此初始治疗时应每周复查一次外周血象，出现白细胞持续减少趋势应每天监测血象。我们的经验是，即使实体器官移植受者用药后出现骨髓抑制甚至达粒细胞缺乏水平，应用集落刺激因子（GSF）治疗可有效恢复外周血白细胞至正常水平，甚至不需要减停药，而PCP治愈后的预防则应充分考虑到药物的不良反应和治疗的依从性。
    该患者住院治疗期间，每周均监测血环孢菌素浓度。因为PCP的严重程度与免疫抑制程度相关，所以在有效血药浓度范围内应尽量维持较低的免疫抑制剂剂量，但同时不出现器官排异。
因为PCP高发于移植后6个月内，此时移植物与宿主的相容性并不稳定，加之感染诱发的免疫调节机制增加了发生移植物抗宿主病的风险，所以应密切观察移植物的功能。
由于器官移植受者是免疫受损人群，住院期间仍可发生新的感染，尤其是肺部感染。所以医护人员应注意患者的隔离，包括接触患者前洗手、戴口罩等。患者尽量住单人间病房，避免交叉感染。

    （四）点睛与提示
    PCP的诊断关键要抓住三方面即易感人群（免疫功能低下者）、高发时段（器官移植受者移植后1～6个月内，AIDS患者CD4+细胞〈200/mm3）、临床表现（发热、干咳、胸部HRCT）。成功治疗的关键是早期足量抗PC治疗。当然，在对器官移植受者PCP的诊治上要充分考虑其它可能的病原体（如更为常见的CMV等），但PCP常与其它机会性感染同时存在，即使首先考虑CMV感染时也不能放弃寻找PCP的证据。
    最后还需提示的一点是：此患者抗PC起始阶段体温虽有所下降，但氧合状态改善不理想，甚至在激素减量过程中出现病情恶化，导致气管插管机械通气，可见在PCP急性期系统应用糖皮质激素可以有效对抗非特异炎性反应，有助于减少肺内渗出，根据病情和BALF中淋巴细胞的比例可应用甲基强的松龙40～80mg/d。同时要综合胸部X线、血气分析等临床资料逐步减量，不要因为惧怕其不良反应而急于减量，导致病情的反复。这与文献的报道是相符合的。

卡氏肺孢子感染

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谢谢，学习了。

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谢谢交流学习，我地区卡氏肺孢子菌发病也蛮高的。

认真学习了，感觉还是挺难的

现在不叫卡氏肺孢子菌肺炎了，而是耶氏肺孢子菌肺炎了，我本身就是在艾滋病专科医院。

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下载学习了，我们这边以前也遇到过，HIV患者，后转到专科医院才控制住感染