2008高血压治疗新进展

2008年高血压治疗学领域有了重大进展，可谓此起彼伏、惊喜不断。先后揭晓一系列备受关注的里程碑式的临床试验，将会赋予我们更多启迪，给临床降压治疗提供更多循证医学证据，对高血压治疗起到了巨大推动作用。

1、目标血压意义

降压治疗临床试验和荟萃分析表明，血压控制达标是降低心血管事件发生率和病死率的关键。血压达标时间越早，获益越大。新近颁布的多项高血压防治指南综合大量循证医学证据强调降压治疗的最大益处来自于血压降低本身。如2008年公布的ESCAPE试验证实强化降压可延缓肾功能异常儿童肾衰竭的进展。

2、高龄老年高血压治疗

人口老龄化已成为全球问题。老年高血压具有发病率高、控制率低、单纯收缩期高血压多见、血压变异大、靶器官并发症多、致死致残率高等特点。近年来EWPHE、SHEP、Sys-China、STOP、MRC、LIFE-TSH、SCOPE等以血管事件或死亡为终点的随机临床试验及有关降压试验的汇总分析为老年高血压的降压治疗获益提供了一系列证据。但现有的大规模临床试验所观察的老年患者中80岁以上者并不多，INDANA荟萃分析显示虽然卒中事件减少，但全因死亡率增加。因此，医学界迄今对高龄老年的降压治疗存在疑虑，临床医师在治疗高龄老年高血压时亦感困惑。2008年ACC年会上公布的迄今为止规模最大的针对高龄老年高血压降压治疗的前瞻性研究-HYVET，引起了全世界的关注。HYVET研究是一项多国（13个国家）多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共入选3845例患者（其中1526例来自中国），入选患者平均年龄为83.5岁。研究证实，以吲达帕胺缓释片为基础，必要时加用培哚普利的降压方案，在降压同时显著降低高龄高血压患者的全因死亡率和卒中死亡率，并显著降低致死性和非致死性心力衰竭，显著降低全部心血管事件，而且没出现明显不良事件。HYVET研究结果是高龄高血压治疗的里程碑，为老年高血压的理想治疗和指南更新提供了充分而有力的证据。

3、高血压的非药物治疗

积极有效的非药物治疗可通过多种途径干预高血压的发病机制，起到一定的降压作用，主要包括：合理膳食、控制体重、适量运动、保持健康心态等。在合理膳食方面，意大利Canpobasso天主教大学的Giovanni de Gaetano教授的研究组对包括209418例13个研究的荟萃分析结果显示，与不饮酒相比饮酒者的心血管病相对危险是0.68，在日饮酒量不超过150ml的情况下，二者一直存在显著逆相关关系，说明适度饮酒可能有有益作用。机制主要在于脂肪调节，特异的抗氧化和血管舒张作用。欧洲心脏病学会的《心血管预防和康复杂志》6月份发布了Vlachopoalos教授的研究论文，结果发现饮绿茶后很快出现血流介导的肱动脉显著改善而饮食咖啡或热水未见内皮功能改善。本研究首次显示绿茶对大动脉的短期有益作用。

4、高血压的药物治疗

4.1 利尿剂

利尿剂可引起有效血容量减少，这是其他降压药物治疗的基础。HYVET研究以吲达帕胺缓释片为基础突破了高龄降压困境，是利尿剂在高血压治疗中一线地位的最新证据。以小剂量利尿剂为基础的降压治疗能显著降低老年高血压病人的病死率。研究显示螺内酯能降低高血压大鼠血压,改善动脉重塑,在改善动脉重塑方面螺内酯效果比培哚普利更明显。

4.2 β-受体阻滞剂

主要通过抑制心肌收缩力和减少肾素及其产物的分泌来降低血压，曾经一度被列为抗高血压的一线药物。现在其降压的一线地位已引起争议。2006年6月英国临床规范研究所(NICE)和英国高血压协会（BHS）联合发表初级医疗成人高血压治疗部分更新版本，本次更新版本的重大变化是β受体阻滞剂不再是一线药物。该建议是根据Lindholm等的荟萃分析结果,阿替洛尔治疗高血压的临床获益最少(特别是预防卒中方面)。

一些临床研究提示使用β受体阻滞剂,特别是联合使用β受体阻滞剂和利尿剂时可能增加新发糖尿病的风险,这也是避免常规使用β受体阻滞剂的一个原因。现今，β受体阻滞剂的一线地位再起争议。由著名学者Messerli教授所领导的课题组共在三个重要数据库MEDLINE、EMBASE、CENTRAL中检索1966至2008年间所有关于β-受体阻滞剂和安慰剂对照比较的随机对照试验，并进行系统回顾分析。所纳入的研究均将β-受体阻滞剂作为一线降压治疗药物，随访时间至少1年，并评估心率对心血管预后的影响。结果β-受体阻滞剂组患者与对照组患者血压下降水平并无显著差异；β-受体阻滞剂组患者心率降低12%，对照组下降1%。经汇总分析后结果令人震撼，心率与全因死亡率、心血管死亡率、心肌梗死发生率、卒中发生率及心衰发生率均呈负相关关系。使用β-受体阻滞剂治疗后心率越慢，心血管事件风险越大。因此，研究者认为，高血压患者应用β-受体阻滞剂减慢心率，可能会增加心血管疾病的风险、全因死亡率和心血管事件的风险，并指出不应继续将此类药物用于一线降压治疗。ASCOT-CAFE研究结果为这一解释提供了初步证据。该试验旨在探讨不同降压药物对高血压患者外周血压以及中心大动脉压力的影响。结果发现，与ACEI、利尿剂和CCB相比，β-受体阻滞剂降低肱动脉血压的作用相似，但对中心动脉血压的降压作用显著弱于其他药物，甚至可以导致中心动脉血压和(或)脉压升高。有研究证实，与传统测得的周围动脉压相比，中心动脉收缩压水平升高对心血管事件具有更强的预测性，是冠状动脉事件及卒中的高危因素。这可能是β-受体阻滞剂不能发挥有效的靶器官保护作用的机制之一。此外，由于β-受体阻滞剂可以减慢心率从而增加每搏心输出量，还可能增加外周血管张力，因而增加脉压。而脉压增高也是高血压患者发生心血管事件的独立危险因素。这可能成为不支持β-受体阻滞剂作为一线降压药物的另一个重要原因。

4.3 钙通道阻滞剂（CCB）大量临床试验验证长效钙离子拮抗剂更适用于老年收缩期高血压患者的治疗, 在降低事件的发生方面会带来更多的益处,

较ACEI、利尿剂、B受体阻断剂更能降低卒中的相对风险，在降压以外还有抗动脉粥样硬化作用。

ACCOMPLISH研究ACEI贝那普利/CCB氨氯地平在降低收缩压,减少主要终点事件(心血管病死亡，脑卒中或心梗发生率)方面均优于ACEI贝那普利/氢氯噻嗪组合。

NICE研究（硝苯地平控释片联合小剂量坎地沙坦治疗原发性高血压研究）显示，硝苯地平控释片联合小剂量坎地沙坦较单纯坎地沙坦组降压达标率高，并使蛋白尿进一步减少，再次确立CCB的一线降压地位。

4.4 ACEI和ARB

近年大量临床研究证实,ACEI在降压的同时还有保护肾脏、减少尿蛋白、逆转左室肥厚及降低心衰、死亡率等作用,它还通过减少血管平滑肌细胞增殖,增强其内部纤维蛋白溶解,稳定斑块、减少斑块破裂和在血管损伤后的血管重塑中起到有利的作用等机制,从而减少缺血性血管疾病的风险。2008年公布的ACCOMPLISH研究结果证实ACEI贝那普利/CCB氨氯地平和ACEI贝那普利/氢氯噻嗪相比收缩压多降0.7mmHg,主要终点事件(心血管病死亡，脑卒中或心梗发生率)降低20%，该研究进一步确立了ACEI在联合降压治疗中的核心地位。PROFESS试验证使用ACEI替米沙坦用药2.5年时再发卒中的发生率低于安慰剂组，提示ACEI类药疗效与疗程明显有关。ARB选择性作用于血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1），抑制血管收缩醛固酮释放等而发挥降压作用。近期欧美的两个试验，VALIANT试验及VALUE试验证实缬沙坦与ACEI相同的心脏保护作用及显著降低新发糖尿病发生率达23%，这点可能是ACEI与ARB的主要优势之一。Morgensen等研究表明，ACEI与ARB联合治疗对降低血压和预防微量白蛋白尿更有效。2008年公布的全球最大心血管保护终点研究ONTARGET证实ACEI与ARB联合用药并不优于ACEI单独应用,不能进一步降低主要终点事件，同时不良反应增加,并不能给患者带来额外的益处。

4.5 肾素抑制剂

肾素是一种含有340个氨基酸残基的蛋白降解酶,抑制其活性可以使体内AngI、Ⅱ的含量下降,引起血管舒张,血压下降。早期的肾素抑制剂是一类肽类化合物,如依那克林、雷米克林,口服生物利用度不高。近年来研究者致力于开发选择性高、口服有效的非肽类肾素抑制剂如Aliskiren、A-74273和CI992等。Aliskiren作用点是减低血浆肾素活性，阻止肾素在血管紧张素Ⅱ合成中的作用，降压效果比较肯定。目前ACEI和ARB及利尿剂等降压药均升高血浆肾素活性，只有Aliskiren使血浆肾素活性降低。研究证明第一个被美国FDA批准上市的肾素抑制剂Aliskiren与利尿剂、ACEI、ARB同时给药时能够抵消后三者引起的肾素活性升高作用并呈现出显著的协同降压作用，Aliskiren单独或与上述药物联合使用，具有良好的耐受性和显著的抗高血压作用。2008年公布的ALLAY研究是在8个国家77个中心进行的，研究结果显示直接肾素抑制剂Aliskiren降低左室肥厚与氯沙坦疗效相似，Aliskiren单独或与氯沙坦联合使用，都有较好的耐受性，两组不良事件发生率都较低，且两组间无显著性差异，单用或联用没有高血钾症或肾功能下降等不良反应发生。Dr.Scott Solomon指出，其他近期有关的研究显示，Aliskiren用于糖尿病可以降低蛋白尿，改善心衰患者心功能指标。这些数据显示在降压之外，Aliskiren对于靶器官保护也有效。该药近期也将在我国上市。第二代肾素抑制剂也正在研究中，Speedel药厂研究一个肾素抑制剂SP600系列，该药生物利用度大、半衰期长、组织分布好，24小时降压对动物肾功能及存活率都有提高。

5、高血压疫苗

近年来人们正在探索中的高血压疫苗是高血压治疗领域的重要发展方向之一。Bachmann等针对血管紧张素Ⅱ研发的治疗性疫苗CYT006-AngQ6，在72例轻度至中度的高血压患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、两种剂量的CYT006-AngQ6序贯研究初步显示，CYT006-AngQ6可诱导产生持久的抗体反应，清除半衰期约为4个月，用300μg CYT006-AngQ6进行治疗可显著降低日间动态血压，尤其显著降低清晨血压；且治疗安全性、耐受性良好。还有血管紧张素的免疫治疗疫苗PMD-3117正在研究中。


2008美国高血压年会上，Joel Neutel医生对正在2a期研究的同时阻断内皮素和血管紧张素受体的双重阻滞剂PS433540的阶段性研究做了总结,初步结果令人振奋，此药不仅具有理想的降压效果，而且具有良好的安全性和耐受性，且不良反应发生率与安慰剂相当，即使在高剂量（500mg）时也未出现类似既往报道的内皮素受体拮抗剂导致的较多的水肿和肝损害。最近，还有一些高血压治疗方面新的探索，如ACE和肽链内切酶双重抑制剂AVE7688;内皮素转换酶和中性肽链内切酶双重抑制剂Daglutril；选择性内皮素受体A阻滞剂Darusentan。此外，根据ACEI的降压机制除了抑制AngⅡ生成外，还可通过抑制缓激肽降解，通过缓激肽促进血管细胞释放ON，因此有学者试图把释放ON的化学结构基因与ACEI结合生成一种新的化合物。如改变依那普利的化学结构，加入释放ON基团，形成新的强有力的扩血管作用的NCX899等。

学习了，谢谢！只是不知道这些研究的名称有无关联性？

顶！！！
除了药物降压，例如饮食、运动、茶疗等非药物治疗确实也能起到一定的降压作用。
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学习了，谢谢！