紧急求助：肌松药！！

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长期使用肌松药对肌肉的影响，造成肌无力等不良反应的相关报道

温馨提示：肌松药用于临床麻醉后改变了靠加深全麻获得肌肉松弛满足手术的要求。因此，肌松药已成为全麻时重要的辅助用药。此外，肌松药可用于机械通气病人。 　　应用指征： 　　（1）便于气管内插管与麻醉药物合用，进行快速诱导气管内插管。 　　（2）便于呼吸管理和手术操作抑制膈肌运动，术者可在胸腔或腹腔内进行精细操作。肌肉松弛扩大了术野，便于深部手术的操作。 　　（3）减少深全麻的危害在浅全麻下应用肌松药可获得满意的肌松，从而减少长时间深全麻对机体的不利影响，同时也减少了麻醉药用量。 　　（4））降低代谢及体温消除自主呼吸后由于呼吸肌不作功和耗氧量减少，可降低机体代谢30%，能有效防止低温麻醉时的寒战，有利于降低代谢及降温。 　　（5）机械通气应用肌松药改善患者与呼吸机的同步，有利于通气管理。对有些机械通气方式（如反比呼吸，容许性高碳酸血症），医`学教育网搜集整理病人既使用了较大量的镇静药仍然难以耐受，可以应用肌肉松弛药。 　　（6）诊断和治疗某些疾病用小剂量箭毒诊断重症肌无力，用肌松药鉴别骨关节活动受限是关节粘连还是肌肉痉挛的原因等。肌松药可用来解除喉痉挛和顽固性肌痉挛，控制严重局麻药中毒反应的肌肉抽搐等。

温馨提示：
肌松药的不良反应及防治

武汉大学中南医院 王焱林


  

一、肌松药不良反应的临床表现：

皮肤征象包括：皮肤搔痒，面部、颈部、躯干部红斑，严重时可以呈弥漫性，也可能出现荨麻疹和粘膜水肿。

循环系统的表现包括：头晕、心悸、出汗、胸骨后有压迫感。也可有心率加快，血压下降，甚至出现心律失常。

肌松药对呼吸系统的影响表现为：肺循环阻力增加，可能出现刺激性咳嗽、喘息继之哮喘发作，病人可能有喉头水肿、支气管痉挛及肺水肿。

消化系统的表现：可能有恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等。

术后残留肌松作用表现为：病人苏醒延迟，可能出现低氧血症、呼吸道梗阻以及心脏停搏。

二、肌松药的不良反应

㈠组胺释放作用

组胺释放是所有肌松药共有的副作用，临床上给予肌松药以后可能出现与组胺释放有关的免疫调节和化学调节。免疫调节称为过敏反应，化学调节是过敏样反应。麻醉期间产生有生命危险的过敏或过敏样反应的发生率在1/25000～1/1000之间，其中肌松药引起的占80%。这种严重不良反应的死亡率大概是3.4～6%之间。

组胺是介导过敏或过敏样反应的主要介质。在机体大部分分布在肥大细胞内，小部分分布于嗜碱细胞、神经元和内皮细胞内。正常条件下血浆的半衰期＜1分钟。正常的组胺水平应该低于1ng/ml，超过2ng/ml必然伴有明显的生理变化。

肌松药的过敏反应一般属于I型，即速发型变态反应。大概80%的患者发病时为首次使用肌松药，可能是由于一些化学品比如清洁剂、消毒剂和化妆品等分子特征与肌松药类似。季铵基团是其共有的组织成分，这类抗原产生的IgE抗体与肌松药发生交叉反应。

大约20%的患者是以前用过一种肌松药，因此与其它肌松药存在交叉过敏反应，可能发生在某一特定类型的肌松药中，比如氨基甾类和苄异喹啉类，也可能发生在不同化学结构的肌松药之间，因为过敏原可能是许多肌松药共有的季铵基团。过敏反应的临床表现为非特异性,包括低血压，心动过速，支气管痉挛和皮肤征象等。

过敏反应的诊断依赖于阳性的临床体征和皮肤试验，以及特异性IgE抗体和血浆纤溶酶升高。

肌松药的过敏样反应是由药物直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，导致非特异性组胺释放，此种反应没有抗体参加。细胞脱颗粒依赖于药物的化学结构、浓度和注药的速度、病人的状况以及靶器官的敏感性。在过敏样反应发生前不需要接触该药物，第一次注药就可发生，而且发生率很高。它发生的机制取决于肥大细胞内游离钙的含量增高，钙从肥大细胞内储存中释放或者透过肥大细胞膜引起。

肌松药引起的致命性过敏反应包括心血管衰竭、支气管痉挛、血管神经性水肿或者肺水肿，多半发生在麻醉诱导期。由于组胺对心脏的直接变时效应和肾上腺释放大量儿茶酚胺，交感神经兴奋，心率增快，每分钟可达到30次甚至更多。组胺释放以后，组胺H1受体和组胺H2受体激活可以使全身血管阻力降低80%，导致全身血压下降。

组胺既有组胺H2受体介导的正性变力作用，又有组胺H1受体介导的负性变力作用，以前者为主导，可引起一过性心排出量增多。组胺对冠状动脉既有收缩作用又有扩张作用，严重的时候可能出现冠状动脉痉挛，同时心率增快，从而使心脏遭受到双重的威胁，如果病人有冠状动脉粥样硬化，可以使收缩痉挛的程度更为严重。组胺还可以使心室纤颤阈值明显改变，导致全麻的时候心律失常。

组胺释放对机体影响的严重程度与组胺释放的水平呈正相关。当组胺的浓度是正常血浆浓度的10～20倍的时候，可引起严重的心血管虚脱。非去极化肌松药苄异喹啉类肌松药容易导致组胺释放，程度取决于剂量和注射的速度。氨基甾类肌松药无组胺释放作用，但是可引起化学调节反应。

临床工作中要减轻肌松药引起的组胺释放，可以通过合理地掌握肌松药的剂量和改变注射方法。因为组胺释放和肌松药的剂量有关，比如阿曲库铵静注0.3-0.4mg/kg对健康人可以完全没有组胺释放的反应。如果药量增加到0.5mg/kg、0.6mg/kg和0.8mg/kg的时候，有30%、50%和90%的病人可能产生组胺释放反应。我们可以通过改变注射的方法来减轻组胺释放的影响，同时要避免一次性注射，在若干个半衰期后注射完药物，即使剂量大于一次性快速注射的量，心血管反应也会减轻。

通过使用组胺H1和组胺H2受体的拮抗药可以预防组胺释放作用。可以采用计划用药。目前的药物可供选择的范围越来越大，合理的选择药物可以减少各种不良反应的发生。有过敏反应史的病人使用肌松药的时候要务必谨慎。

㈡对植物神经功能的干扰 肌松药的不良反应第二个方面是对植物神经功能的干扰，即干扰乙酰胆碱和受体的结合。去极化肌松药可以兴奋交感神经节的烟碱样受体，引起心动过速，释放去甲肾上腺素以及少量的肾上腺素引起高血压。兴奋心脏窦房结的毒蕈碱受体可引起心动过缓，尤其是第二次注射时更易发生，严重时可引起心脏停搏。

非去极化肌松药在临床剂量范围内对烟碱受体和毒蕈碱受体的作用明显不同，和化学结构有一定的关系。右旋筒箭毒碱可以轻微的阻滞自主神经节，这时交感神经系统增加心肌收缩力和心率的作用占主导地位。而泮库溴铵是双季铵化合物，解迷走神经作用与其在甾核A环中有乙酰胆碱样结构有关，可以引起病人的心动过速。

维库溴铵的化学结构和泮库溴铵不同，因此没有泮库溴铵的A环结构所产生的心血管不良反应。阿曲库铵、顺阿曲库铵、米库氯铵、杜什氯铵、哌库溴铵以及瑞库溴铵在推荐剂量范围内没有明显的自主神经系统作用。

肌松药对神经节产生阻滞作用可引起血压下降。肌松药还可以降低交感兴奋时释放去甲肾上腺素，并且阻滞去甲肾上腺素的再摄取。

肌松药对毒蕈碱样受体的影响，可以阻滞多巴胺中间神经元通路的毒蕈碱样受体，抑制交感神经节细胞的冲动传入，减弱在强刺激时交感神经节的调节作用。肌松药还可以抑制毒蕈碱样受体，抑制儿茶酚胺的副反馈。肌松药还可兴奋或阻断心脏M2受体时引起的心律失常。

肌松药对肺部的毒蕈碱样受体具有一定的影响，临床表现取决于毒蕈碱样M2受体及毒蕈碱样M3受体何者作用占优势。毒蕈碱样M2受体可引起支气管痉挛，而毒蕈碱样M3受体可引起支气管扩张。当毒蕈碱样M2受体兴奋，抑制位于气道的副交感节后纤维释放乙酰胆碱，而当肌松药阻断M2受体后，可以增加乙酰胆碱的释放，所以阻滞毒蕈碱样M2受体会增加支气管收缩或支气管痉挛。另一方面，由于位于支气管平滑肌的毒蕈碱样M3受体的兴奋可引起支气管收缩，因此当肌松药选择性地阻滞毒蕈碱样M3受体的时候，可以抑制由副交感兴奋所引起的支气管痉挛。

㈢残余的肌松作用

残余的肌松作用可以影响呼吸功能，轻度的残余肌松作用还可影响到机体的正常反射活动。部分神经肌肉阻滞时，肌松药可能会损害颈动脉体的烟碱受体，导致机体对缺氧性的通气反应有显著的抑制作用。残余肌松作用还可以导致呼吸肌力的降低，可引起无力的咳嗽，不能有效的清除呼吸道的分泌物，导致术后肺部并发症的发生。术后残余肌松作用可明显延长病人的住院时间，增加术后的并发症和死亡率。引起残余肌松的原因，有低体温，药物的相互作用和个体的差异。

对残余肌松作用的评估，临床上有一些不可靠的临床检查，包括病人持续的睁眼，伸舌，举手达到对侧的肩部，以及正常的潮气量。这些都不是可靠的临床指征。可靠的临床指征应该是能抬头5秒钟，抬腿5秒钟以上，能够伸舌，以及最大的吸气压力大于或等于50厘米水柱。 对临床残余肌松作用的评估，主要通过外周神经刺激反应的测定，包括单次颤搐刺激，4个成串刺激，强直刺激以及强直刺激后计数，和双爆发刺激等。加速度仪AMG是目前临床麻醉中应用最广泛的监测肌松药残余作用的仪器，在使用加速度仪的情况下，肌松药残余阻滞作用的发生率仅仅为3.3%。

在手术室和ICU常规使用的肌松测定监测仪是TOF-Watch.TOF-Watch是监测神经肌肉兴奋传递的系列产品中最先进的监测仪，它能够监测神经肌肉兴奋传递的各项指标，可以作为临床麻醉最适用的实践指南，同样也适用临床研究。

使用TOF-Watch临床监测值的含义，当值显示为100%的时候，病人肌肉未松弛，当监测值达到55%的时候，表示肌肉活动性的减弱，而监测值达到20%的时候，可以准备进行插管，2个计数的时候可以进行插管，计数为0的时候病人达到完全松弛。麻醉期间通过监测肌松监测仪，我们可以适当的追加肌松药的剂量。比如出现1-2个计数的时候，可以追加肌松药。在手术后通过观测测定值，可以适当的使用拮抗剂，当出现2个计数的时候，可以开始使用拮抗剂，而测定值达到90%的时候，可以为病人拔管，而100%表示病人完全恢复。

在围术期，可以通过使用不同的刺激方法来达到一个合理的肌松程度。单刺激，可以确定病人超强刺激和气管插管时的肌松程度。4个成串刺激，可以用于气管插管时肌松程度的监测，以及手术期维持外科肌松和肌松恢复期的监测，以及术后恢复室肌松消退作用的监测。强直刺激后单刺激肌颤搐计数，可以用于无效应期维持深度的肌松和预测单刺激和四个成串刺激肌颤搐出现的时间。双短强直刺激，可以用于术后测定肌松消退以及在恢复室判断残余肌松作用。

对一些特殊的病人更应该坚持监测，以便达到合理用药的目的。比如肝、肾功能障碍和全身情况差、疾病严重以至肌松药的药代动力学可能受到影响的病员，重症肌无力及肌无力综合征等肌松药药效学有异常者，对支气管哮喘、严重心脏病等避免在术后使用新斯的明等抗胆碱酯酶药拮抗剂残余作用的病员，过度肥胖、严重的胸部创伤、严重肺部疾病及呼吸功能受损接近临界水平、术后需充分恢复肌力的病员，以及长时间手术反复静注或持续静脉滴注肌松药的病员，应常规监测肌松作用。

近年来，肌松药作为危重病人呼吸治疗的辅助用药，已经广泛使用于ICU,ICU里面更应该坚持监测肌松药的不良反应。神志清醒的呼衰病人多不能耐受气管导管和机械通气，使用肌松药可以消除病人自发呼吸和机械通气不同步产生的抵抗。对于需要辅助呼吸但神志不清的病人不能合作造成呼吸管理困难，需肌松药和镇静药合用。肌松药还可以防止降温时产生的寒颤，控制咳嗽和自主活动降低氧耗。

在ICU中长时间使用肌松药，也可能出现一些不良反应。 对周围神经和肌肉的影响：长时间应用肌松药在停药以后可出现长时间的肌无力。

对中枢神经系统的影响:长期使用肌松药，可影响大脑中乙酰胆碱受体，干扰血脑屏障功能。某些肌松药的代谢产物也有中枢神经系统兴奋作用。中枢神经系统的兴奋，可以使运动增加，又需使用更多的肌松药，大量肌松药更加重了中枢神经系统兴奋，如此形成恶性循环。

长时间使用肌松药对呼吸系统的影响：病人可能出现气道保护性的反射减弱，咳嗽反射减弱或者是被完全抑制，痰液难以排出，产生肺不张和肺部感染等并发症。病人长期卧床不动也可以发生深部静脉栓塞和肺栓塞。

ICU病人使用的药物种类繁多，大部分药物都可以增强肌松药的效能或延长其作用时间。比如大多数的抗生素具有神经阻滞特性，可影响肌肉的兴奋收缩耦联，增强肌松药的作用。一些抗心律失常药也可以延长肌松药的作用时间。所以在ICU使用的肌松药的时间长时间应考虑到药物的相互作用问题。

在ICU中应用肌松药不良反应可以采取一些防治措施，比如先采用镇静药，改变通气模式和选用对呼吸有抑制作用的药物，无效的时候再考虑是否应用肌松药，使用肌松药的同时应给病人适当的镇静和镇痛，以免病人因为恐惧或者疼痛引起的比较强烈的应激反应。

手术结束时候常规可能使用肌松药拮抗剂，但是肌松药拮抗剂也可能产生一些不良反应，比如：抗胆碱酯酶药过量可引起神经肌肉的去极化而导致肌肉的震颤和抽搐；抗胆碱酯酶药也可引发冠状动脉痉挛；也有抗胆碱酯酶药引起支气管痉挛的报道。

抗胆碱酯酶药可以暂时可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶，将延长乙酰胆碱对毒蕈碱受体和烟碱样受体的作用，而过量的时候，可能出现胆碱能危象，表现为大量出汗、大小便失禁、眼睫状肌痉挛和心律失常等。也可能有中枢症状的出现，表现为惊厥、昏迷、语言不清和恐惧感。

对肌松药不良反应的防治，我们可以使用抗胆碱酯酶药和抗胆碱药合用来减轻它的不良反应。在有些情况下要禁止使用或者慎用新斯的明，比如病人有哮喘病史，有心律失常，尤其是房室传导阻滞，心脏手术后或者心肌缺血，以及机械性的肠梗阻或尿路感染、闭塞，孕妇要禁止使用新斯的明。对新的神经阻滞药拮抗剂，要求起效要快，副作用要少，要能够拮抗深度的阻滞，而且在病人使用麻醉剂的情况下，要有很强的效应。

温馨提示：
【关键词】  肌肉松弛药
    肌肉松弛药（以下简称肌松药）已成为现代麻醉不可缺少的辅助用药，但在临床应用中存在许多不良反应。麻醉科医生必须熟悉并重视肌松药的不良反应，术中积极采取预防和治疗措施。以提高围术期全麻病人的安全性。
    1 不良反应的发生机制
    1.1 组胺释放 组胺释放是所有肌松药共有的副作用［1］。在麻醉期间产生有生命危险的过敏和过敏样反应，发生率为1/25000～１／1000，其中肌松药引起的占80%。这种严重不良反应的死亡率约为3.4%～6%。过敏和过敏样反应最常见于年轻女性，其发生率是男性的3倍。其发生机制是组胺释放有关的免疫调节和化学调节。肌松药的过敏反应一般属于Ⅰ型变态反应。化学调节反应是由于药物直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，导致组胺释放无抗体参与，第一次注药就可发生。
    组胺释放产生的效应，早期清醒病人口中有金属味，有皮疹、支气管痉挛和心血管方面的改变，其临床表现包括低血压、心动过速、支气管痉挛和皮肤征象等，严重者可引起心律失常、心血管虚脱，对有过敏史的病人使用肌松药时务必谨慎。
    非去极化肌松药中苄异喹啉类肌松药易致组胺释放［1］，如右旋筒箭毒碱、阿曲库铵和米库氯铵等，其程度取决于剂量和注射速度。但该类肌松药中顺式阿曲库铵与杜什氯铵在临床应用剂量不释放组胺也不引起心血管不良反应。氯基甾类肌松药无组胺释放，但可引发化学调节反应。
    1.2 对植物神经功能的干扰 肌松药的主要药理作用是干扰乙酰胆碱与受体的结合，非去极化肌松药具有乙酰胆碱样结构，在临床剂量范围内非去极化肌松药对烟碱受体和毒蕈碱受体的作用明显不同，与化学结构有一定关系［1］。泮库溴铵是双季铵化合物，有解迷走神经作用，易导致心动过速。维库溴铵的化学结构在其甾核A环上是叔铵基、因引解迷走神经作用较弱，而阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵、杜什氯铵、哌库溴铵在推荐剂量范围内无明显的自主神经系统作用。
    肌松药对神经节产生阻滞作用可引起血压下降，阻滞毒蕈碱样受体可引起心律失常、支气管痉挛等。
    2 肌松药不良反应的常见临床表现
    2.1 去极化肌松药的不良反应 肌松药主要分去极化肌松药及非去极化肌松药两大类。去极化肌松药有许多缺点，目前临床常用的去极化肌松药琥珀胆碱其不良反应多［2］。（1）心血管方面可引起各种心律失常；（2）高血钾症、烧伤、软组织损伤、截瘫或原有高血钾病人使用后可诱发心搏骤停；（3）眼内压、颅内压、胃内压升高；（4）恶性高热；（5）术后肌痛，反复静注可发生Ⅱ相阻滞。
    2.2 非去极化肌松药的不良反应 非去极化肌松药分为氨基甾类化合物和苄异喹啉类单季铵或双季铵化合物，氨基甾类肌松药易引起心脏解迷走神经作用，而苄异喹啉类肌松药易引起组胺释放。主要临床表现：（1）皮肤征象：皮肤瘙痒、面部、颈部和躯干部红斑，严重时可出现荨麻疹和黏膜水肿。（2）循环系统表现：头晕、心悸、出汗、胸骨后压迫感，心率增快、血压下降，有时出现心律失常甚至心力衰竭，还可引起冠状动脉痉挛。（3）呼吸系统表现：肺循环阻力增加，可出现刺激性咳嗽，咳喘继之哮喘发作、喉头水肿、支气管痉挛和肺水肿。（4）其他表现：消化系统可出现恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等。术后肌松残留可致苏醒延迟、低氧血症、呼吸道梗阻及心搏骤停。
    3 不良反应的预防措施
    临床用药时要减轻肌松药的不良反应，可采取下列预防及治疗措施：（1）合理掌握剂量，组胺释放与肌松药的剂量有关，例如阿曲库铵静注0.3～0.4 mg/kg［2］，对健康人可以完全没有组胺释放的反应。但药量分别增至0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.8 mg/kg，则分别有30%、50%、90%的病人产生组胺释放的反应。（2）改变注射方法。组胺释放与肌松药的静注速度有关［1］，因此缓慢静注有减轻肌松药的组胺释入作用，避免一次性大剂量注射。（3）使用H1和H2拮抗药。在静注肌松药前先联合静注组胺H1和H2受体的拮抗药可预防组胺释放。（4）计划用药。目前肌松药可供选择的范围越来越大，合理选择药物有助于减少各种不良反应的发生，哮喘病人禁用阿曲库铵、筒箭毒碱，严重肝肾功能不全者禁用泮库溴铵。哌库溴铵、杜什氯铵，肾功能不全病人禁用［2］，维库溴铵主要通过肝脏代谢，故肝功能不全者慎用，重症肌无力患者禁用筒箭毒碱、三碘季铵酚、泮库溴铵，心动过速患者慎用潘库溴铵、三碘季铵酚。肾衰竭病人应用阿曲库铵、罗库溴铵较安全，因阿曲库铵在体内生理pH和体温下通过Hofmann消除自身降解［1］，而罗库溴铵无论对肾功能正常或终末期肾衰患者［3］，首次应用和维持追加剂量其起效时间、作用时间无明显差别，女性患者较男性患者敏感，适当减量。也有研究表明，肾衰病人罗库溴铵的肌松作用高峰时间［4］、临床维持时间和恢复时间均较肾功能正常者延长，且有随追加次数增多药效逐渐延长的趋势。肌松药应用于小儿与成人的情况不同，有研究表明，应用相同剂量的阿曲库铵、泮库溴铵、维库溴铵［5］，起效时间及恢复时间均较成人短，可能是因为小儿心输出量相对较大、循环较快所致，儿童对琥珀胆碱相对较成人不敏感。因此小儿要根据手术特点来选择不同的肌松药。（5）非去极化肌松药过量术后残余肌松作用应进行人工呼吸并静脉联合注射新斯的明2～3 mg和阿托品0.5 mg解救。新斯的明最大量不应超过4 mg［2］，阿托品最大量不应超过2 mg。（6）去极化肌松药琥珀胆碱可引起窦性心动过缓或室性逸搏律，特别是迷走神经张力占优势的婴幼儿易发生，可预防性静脉给予阿托品0.02 mg/kg。（7）肌束震颤至术后肌痛，眼内压和颅内压升高可预注小剂量非去极化肌松药予以预防，又可在插管前2～3 min静脉注射利多卡因1.5～2.0 mg/kg,可有效预防，琥珀胆碱足量静注可引起咬肌痉挛，其发生率为0.5%～1%［2］，常可诱发恶心、高热，其发生率儿童为1∶12000，成人约为1∶30000。一旦发生，必须迅速降温，给予100%氧气，立即静注丹曲林治疗。琥珀胆碱易致高血钾，故烧伤、大面积创伤、神经系统功能障碍的病人可导致心搏骤停、应禁用。琥珀胆碱静滴30～60 min，药量达7～10 mg/kg或总量超过1 g易发生Ⅱ相阻滞，Ⅱ相阻滞一旦发生，不宜盲目使用新斯的明拮抗，最可靠的处理方法是维持控制呼吸，直至自主呼吸恢复。（8）ICU病人长期应用肌松药停机后可出现长时间肌无力［1］，气道保护性反射减弱，易发生肺不张和肺部感染，增加死亡率，故消除病人自发呼吸与机械通气的抵抗，应先采用镇静药，改变通气模式和选用对呼吸有抑制的药物，无效时再考虑用适量肌松药。
    ［参考文献］
    1     庄心良，曾因明，陈伯銮.现代麻醉学，第3版.北京：人民卫生出版社，2004，562-588.
    2 沈七襄，孙增勤.麻醉药物手册.北京：科学技术文献出版社，2000，24-32.
    3 范秋维，Roger Eltringham，于布为，等.罗库溴铵对肾功能正常和肾衰患者的药效学比较.中华麻醉学杂志，2004，1：7-9.
    4 辛艳，张传汉，王鹏，等.肾功能衰竭对罗库溴铵肌松效应的影响.中华麻醉学杂志，2004，5：381-382.
    5 胡晓，杜怀清.小儿应用阿曲可林、泮库溴铵和维库溴铵临床效果的观察.中华麻醉学杂志，1995，4：180.

临床药师甲 发表于 2012-3-13  09:13
温馨提示：
肌松药的不良反应及防治

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