多饮、多食、多尿2年，反复意识不清30小时

　男性，61岁。1995年2月13日，患者因“感冒”未进食早餐。中午12点，其家人发现患者呼之不应、凝视、口吐白沫，遂送入附近社区卫生服务站。查患者血糖为1.67mmol/L，给予5%葡萄糖溶液持续静脉滴注，6小时后患者清醒，复查血糖8.0mmol/L，遂停止治疗返回家中。

　　本次诊疗中有何遗漏？　

应追问该患者的降糖药物选择。老年人对降糖药物耐受差，在药物选择上不同于青壮年患者。若老年患者应用磺脲类药物则应以短效制剂更为适宜。格列本脲是第二代磺脲类降糖药，降糖作用较强，血浆蛋白结合率高，口服后2~5小时血药浓度达峰值，半衰期为8~12小时，持续作用24小时，吸收入血的格列本脲约50%经肾脏从尿中排泄，另外50%在肝脏中转化为三种代谢产物，其代谢产物尚有部分降糖作用。因此，在老年患者中，尤其是合并有肾功能减退患者中，常可引起严重而持久的低血糖反应。该患者在发生低血糖昏迷后及时给予静脉注射葡萄糖，也没有进食任何食物，常易导致患者再次出现低血糖昏迷。

　　回到家中患者由于精神、食欲差，仍未进食，晚20点左右再次意识不清，家属误以为患者已入睡未采取任何措施，至次日晨起8点家属发现患者呼之不应，将其送入解放军总医院急诊科。追问病史得知患者于1993年无诱因出现多饮、多食、多尿、消瘦。查空腹血糖17.55mmol/L，诊断为2型糖尿病，给予格列本脲治疗，具体剂量不详。平素饮食运动规律，每日主食量在200g左右。
　　查体：体温38℃、呼吸10次/分、神志不清，急测血糖1.38mmol/L。

　　此时应如何治疗？　

本例患者为老年男性，糖尿病病史2年，一直口服格列本脲治疗，格列本脲引起严重低血糖的危险因素有：①高龄。老年糖尿病患者调节血糖平衡的内分泌功能降低。一旦发生低血糖，胰岛素的拮抗激素如胰高血糖素、肾上腺素等不能及时分泌，加之格列本脲本身的促使胰岛素分泌作用，从而使其降糖作用得以加强。②肝、肾功能障碍。老年患者普遍存在器官老化和退行性变，随着年龄的增长，肾小球滤过率每年下降1%，肝脏糖原异生功能降低，使胰岛素和磺脲类降糖药的代谢和清除能力减低、排出减少，而格列本脲的代谢产物仍具有降糖作用。③摄食减少。老年人摄食减少，尤其在发热、感染及患有慢性病情况下，致使热量摄入不足。而脑细胞的能量代谢几乎完全来自血糖，所以老年患者发生低血糖时，往往首先表现为中枢神经系统的损害。而老年患者常伴有自主神经病变，昏迷前的交感神经兴奋症状被掩盖而忽略低血糖的存在。口服降糖药引起的低血糖症病人，有条件时应留医院观察12~48小时，神志恢复后应鼓励进食碳水化合物，睡前加餐，不能进食或进食量少时应静脉注射葡萄糖，以避免再度发生低血糖。

　　在急诊给予50%的葡萄糖溶液60ml静脉注射并以10%的葡萄糖持续静脉滴注，因意识未恢复，为进一步诊治于1995年2月14日17:00以“低血糖昏迷”收入院。既往健康，无肝炎、结核等传染病史，无药物过敏史，无手术外伤史，无烟酒等不良嗜好。

　  查体：体温37℃，脉搏112次/分，呼吸24次/分（呼吸机辅助），血压120/75mmHg。营养差，消瘦，神志不清，呼之不应，气管插管呼吸机辅助呼吸。四肢末端皮温低，无明显发绀，右侧瞳孔0.3cm，左侧瞳孔0.4cm，对光反射迟钝，球结膜水肿。甲状腺未触及。双侧呼吸音粗，未闻及湿性啰音，心率112次/分，律齐。腹部平软，肝脏下缘在肋下2cm，质软，脾脏未及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常存在。四肢肌张力高，双下肢无凹陷性水肿。

　　实验室检查：血常规：WBC 6.2X109/L，中性85%，淋巴14%。血生化：血糖7.6mmol/L，BUN9.1mmol/L，血钾3.2mmol/L，血钠126mmol/L，血氯97mmol/L，血气分析：（1995年2月14日9:15）pH7.546，PCO221.6mmHg，PO280.1mmHg，SO296.6%，HCO3-18.7mmol/L，SBE-3.5mmol/L（呼吸机辅助呼吸）

　　辅助检查： 1、 急诊CT检查示脑室系统正常。
　　                    2、 腰穿脑脊液检查未发现异常。

　　入院后持续静脉滴注葡萄糖使血糖维持在10~15mmol/L，意识仍无恢复。逐渐并发肺部感染，给予抗生素抗感染治疗，患者昏迷情况无任何改善，且病情逐渐恶化，终因多脏器衰竭死亡。

　　本次昏迷至死亡是何原因？　

第二次昏迷后未能及时治疗，大脑持续能量供应不足超过6小时，导致脑组织不可逆性的损害和功能丧失，最终导致死亡。因此，对格列本脲引起的低血糖昏迷抢救成功后再度发生昏迷，是治疗中重要的、也是易被忽略的问题，应提高警惕。

学术进展：

磺脲类药物所致的低血糖

　　（一）病因及发病机制
　　人脑主要利用葡萄糖作为能量的来源。在正常情况下，大脑不能合成或储存葡萄糖，对葡萄糖浓度降低非常敏感。为了保护大脑功能的完整性，在低血糖时有几种保护性的生理机制。在人类，对血糖降低最早的反应是内源性胰岛素分泌受抑制并伴随着升糖激素的分泌增加。动脉血葡萄糖浓度在2.8~3.2mmol/L时会出现低血糖的症状，低血糖的症状具有异质性。肾功能受损和年龄增加都是低血糖发生的危险因素。随着年龄的增加，对低血糖的反应降低，低血糖症状表现得越来越不典型。在2型糖尿病强化治疗控制血糖，降低血管并发症的同时，会增加低血糖的发生率，严重的会造成不可逆的神经功能受损甚至是死亡。糖尿病低血糖的危险因素包括：①内源性胰岛素的缺乏，因为这预示着胰高血糖素的反应降低；②有低血糖和（或）无意识低血糖发生的病史；③强化的降糖治疗，血糖水平控制过低；④最近有活动量增加和（或）摄食减少；⑤嗜睡；⑥肾功能衰竭。
　　近年来，对磺脲类药物刺激胰岛素β细胞（B细胞）分泌胰岛素的分子机制认识也不断深入和完善，包括以下两条途径：①依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径；磺脲类药物通过特异性结合于β细胞膜上的SUR，使钾通道关闭，细胞内的K+外流受阻，因而胞内K+升高，细胞膜除极，从而触发L-型电压依赖的Ca2+通道开放，细胞外Ca2+内流增加，使胞浆内Ca2+浓度升高，刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。这一过程可能由Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶介导；②不依赖KATP通道的途径；近十年来发现磺脲类药物并不局限于与β细胞膜上的SUR结合。研究发现，3H标记的格列美脲和3H标记的格列本脲还可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种相对分子质量为65000的蛋白结合。通过对β细胞的电压钳研究还证实，磺脲类药物可不通过关闭KATP而直接加强Ca2+依赖的胰岛素分泌作用。这些均提示磺脲类药物具有不依赖KATP通道的促胰岛素分泌作用。磺脲类药物除对β细胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现磺脲类药物还可使人体外周葡萄糖利用增加10%~52%（平均29%），但也有研究者认为，此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。
（二）诊断
　　糖尿病磺脲类药物性低血糖症的诊断标准是：①有糖尿病和口服磺脲类药物的病史；②有中枢神经系统症状或交感神经兴奋症状；③有实验室检查的阳性结果，即血糖浓度<2.8mmol/L，此为常用的低血糖诊断标准；④给予葡萄糖治疗后症状好转。2005年，美国糖尿病协会低血糖工作组建议将糖尿病患者低血糖的诊断值调至≤3.9mmol/L。
（三）治疗
　　糖尿病患者低血糖的治疗重在预防，预防各种导致低血糖发生的危险因素，对于老年患者如需选择磺脲类药物则应尽量选择作用时间短、作用缓和的药物。同时要做好糖尿病患者的教育工作，让其学会对血糖的自我监测，了解每一年龄段的患者血糖控制标准是有所不同的。对于那些合并有肝肾功能障碍或急性心、脑血管疾病的糖尿病患者，磺脲类药物是绝对禁忌的。
　　对于绝大多数可被患者察觉的、有症状的低血糖事件，可口服或静脉推注20g葡萄糖予以纠正，若15~20分钟后症状仍不能缓解或血浆葡萄糖水平仍很低可以重复给予。口服葡萄糖对血糖的纠正作用是短暂的，一般作用时间小于2小时。当发生低血糖的患者不愿意或者不能摄入碳水化合物时，不能给予患者镇静类的药物。胰升血糖素对2型糖尿病患者作用很弱，因为它在刺激肝糖原分解的同时可以刺激胰岛素的分泌。对于发生严重低血糖的患者，特别是由于使用磺脲类药物所致的低血糖患者，在静脉推注葡萄糖后要给予较长时间（24~72小时）的葡萄糖静脉滴注防止低血糖的再次发生，并至少观察三天，密切监测血糖水平。
　　每种磺脲类药物低血糖的危险性与其药代动力学相关，长效磺脲类药物发生低血糖的危险性最高，如氯磺丙脲、格列本脲以及长效的格列吡嗪。格列本脲较格列齐特会发生更多严重的低血糖事件，因为其降糖作用会持续24小时或更久。所以研究者做了很多努力旨在研究一种降糖效果好且低血糖发生危险低的磺脲类药物。格列美脲是一种长效磺脲类药物，其主要优点是与格列本脲相比，与β细胞上的受体亲和力低，胰岛素分泌能在空腹和餐后均降低。格列美脲促胰岛素分泌作用具有两个特点：一是呈葡萄糖浓度依赖效应。当血糖浓度升高时，促胰岛素分泌的水平增加，有利于血糖降低；当血糖浓度降低时，促胰岛素分泌的水平降低，有利于减少低血糖事件的发生。二是格列美脲能改善胰岛素的第一相胰岛素分泌，使得内源性胰岛素迅速生成，后者经门脉直接进入肝脏，抑制肝糖原分解，直接减少了患者对餐后胰岛素的需求；其独特的增加胰岛素敏感性作用使得外源性胰岛素的作用发挥得更充分，降糖效果更佳。
　　餐时血糖调节剂，瑞格列奈和那格列奈也是胰岛素的促泌剂，其在空腹状态下不会刺激胰岛素的分泌，因此低血糖的发生较磺脲类药物低。在一项为期一年的双盲、随机对照研究中，瑞格列奈和格列吡嗪、格列齐特、格列本脲相比，各组的血糖浓度没有显著差异。但低血糖的发生率在瑞格列奈组显著降低。
[参考文献]
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　　Philipe,C,Stephenn D,Harry S.2003.Hypoglycemia in Diabetes.Diabetes Care,6:1902～1912

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