铜绿假单胞菌耐药如何用药

新来的 · 发表于 2009-1-13 12:57:24

神经外科有一病患，痰培养加药敏显示对几乎所有抗菌药耐药：环丙沙星、庆大霉素、阿米卡星、头孢他定、亚胺培南、头孢哌酮舒巴坦、多粘菌素E、派啦西林舒巴坦等均为R，只有对美罗培南为I，是否就选用美罗培南？有人建议凭经验用药

求知 · 发表于 2009-1-13 14:18:50

药敏试验耐药，临床实际不一定就没有效果，可用美罗培南或头孢他啶或合用大环内酯类药物治疗

000小叶子 · 发表于 2009-1-13 14:51:10

我们现在正在治疗这样一位病人，今天是第二天。等效果出来了我再回复你，因为没有十分的把握，不好给你参考。

反冲力 · 发表于 2009-1-13 18:08:33

铜绿假单胞菌肺炎167例临床及耐药分析

作者：符晓腾, 高强, 刘祥东
作者：符晓腾, 高强, 刘祥东, 陈伟斌作者单位：广东省湛江市南海西部石油公司职工医院, 广东湛江 524057

【摘要】  目的：分析2005年1月至2007年12月本院痰液中分离的167株铜绿假单胞菌耐药性与耐药趋势，为临床预防感染以及合理用药提供依据。方法:采集来自各临床科室送检的痰标本，采用美国VITEK-32自动微生物分析仪进行细菌学培养鉴定及药敏试验。结果:167株铜绿假单胞菌对18种抗菌药物活性以头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、阿米卡星为最好，耐药率为13.17%、15.56%、17.36%、18.56%，而耐药率最高的是复方新诺明（99.40%）、氨苄青霉素（98.80%）、头孢唑啉（98.80%）、头孢替坦（95.20%）、头孢曲松（83.23%）。头孢类抗生素耐药率有上升趋势，哌拉西林/他唑巴坦和替卡西林/克拉维酸耐药率有下降趋势。结论: 铜绿假单胞菌单一及多重耐药情况均较严重，对β－内酰胺酶抑制剂复合药物、氨基糖苷类保持较好的敏感性，根据药敏结果合理使用抗生素是延缓其耐药株快速升高的最好办法。

【关键词】  铜绿假单胞菌；肺炎；耐药性；抗生素

　　Analysis of Clinic and the Drug Resistance on 167 Patients with Pseudomon Aseruginosa Pneumonia

　　FU Xiao-teng,  GAO Qiang,  LIU Xiang-dong,  et al

　　Staff Hospital of West South sea china national off shore oil company Guangdong Zhanjiang 524057,China

Abstract：Objective: To investigate the dynamics of resistance to antibiotics of the pseudomon aeruginosa separated from patients’s sputum in our hospital from Jan. 2005 to Dec. 2007,and offers basis for prevention of clinical infection and the reasonable use of drugs. Methods:The culture ,identify and sensitivity to antibiotics of pseudomon aeruginosa from the clinical sputum specimens were analysed using USA VITEK-32 system. Results:167 strains of pseudomon aeruginosa were separated and characterized during the three years. The rates of resistance to antibiotics were Cefoperazone/Sulbactam  13.17%,Piperacillin/Tazobactam 15.56%,Ticarcillin/Clavulanate 17.36%,Amikacin 18.56%, Trimethoprim/Sulfa 99.40%, Ampicillin 98.80%, Cefazolin 98.80%, Cefotetan 95.20%, Ceftriaxone 83.23%.The resistance rate to cephalosporins showed rising tendency.But the resistance rate to β-lactam antibiotics showed dropping tendency. Conclusion: Pseudomon aseruginosa showed single and multiresistance of antibiotics is very serious ,but good sensitivity to β-lactam antibiotics and aminoglycosides. Using antibiotics reasonably base on bacteria identify and sensitivity testing  is the best way to delay the resistant stains appear quickly.

Key words:  Pseudomon aseruginosa;  Pneumonia;  Resistance;  Antibiotics

　　铜绿假单胞菌为临床常见的条件致病菌，也是目前社区获得性肺炎和医院获得性肺炎中最主要的病原菌之一。由铜绿假单胞菌引起的肺炎具有难治性、持续性、反复性等特点。因此，加强对铜绿假单胞菌的耐药性监测，及时了解其耐药趋势，对指导临床合理应用抗生素，减少耐药菌的产生有着重要意义。本文对我院2005年1月至2007年12月痰液中分离的167株铜绿假单胞菌的耐药性进行了回顾性分析，现将结果报告如下：

　　1  对象与方法

　　1.1  对象:167例铜绿假单胞菌肺炎为我院2005年1月至2007年12月住院患者，年龄8～89岁，男93例，女74例，其中社区获得性肺炎45例，占26.94%，医院获得性肺炎122例（其中呼吸机相关性肺炎59例），占73.06%。病例分布于临床各科，其中以ICU科最高，其次为呼吸内科，烧伤科，颅脑外科。69.5%（116/167）的患者有慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、冠心病、脑血管意外、恶性肿瘤、肝硬化等慢性基础病。

　　1.2  方法

　　1.2.1  标本来源: 嘱患者先行用清水漱口，指导其深咳出痰液置于无菌痰盒中立即送检，气管插管或气管切开的患者，则以无菌吸痰管从气管内吸痰，低倍镜视野下多核白细胞>25个，上皮细胞<10个的痰标本为合格标本。

　　1.2.2  细菌培养及药物敏感性测定: 将处理后的痰标本接种于血琼脂培养基培养，18～24h后观察菌落特征并染色。选取在血琼脂培养基上生长良好的革兰阴性杆菌，测氧化酶试验阳性者，做菌种鉴定。菌种鉴定采用美国VITEK-32自动微生物分析仪。用K-B纸片法对所分析的菌株进行常用药物的敏感性测定，质控用铜绿假单胞菌ATCC27853作为质控菌株按卫生部统一标准。严格按美国国家临床实验委员会标准进行操作和结果判断。

　　2 结  果

　　2.1  铜绿假单胞菌检测情况:3年中在送检痰标本中的检出率为3.11%（167株/5367株），其是2005年检出率为2.75%（49株/1783株），2006年检出率为3.17%（56株/1768株），2007年检出率为3.41%（62株/1816株）。

　　2.2  2005～2007年铜绿假单胞菌对18种抗生素的耐药率比较:显示头孢菌素中头孢唑啉、头孢替坦、头孢他啶、头孢曲松钠、头孢吡肟、氨曲南耐药率明显呈逐年增高，由2005年的97.95%，93.87%，20.40%，79.59％，18.36％，36.73%到2007年增至100％，96.77％，32.25％，87.09％，27.41％，46.77％；β-内酰胺酶抑制复合剂哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸耐药率有下降趋势，由18.36％，20.40％降至12.90％，14.51％。见表1。表1 3年间铜绿假单胞菌对18种抗生素的耐药率比较  耐药株数(略)

　　３  讨  论

　　铜绿假单胞菌是一种条件致病菌，是假单胞菌属的代表菌种，在自然界分布广泛，在水、空气、正常人体的皮肤、呼吸道、肠道及医疗器械上等都有本菌存在，常引起ICU、血液及神经内科等重症病房患者感染，并可经血液传播，导致菌血症及败血症，烧伤后感染铜绿假单胞菌可造成死亡，易发生在免疫力受损的患者身上，尤其在气管插管、气管切开和使用机械通气的病人，是医院感染的主要病原菌之一〔1～3〕，是医院获得性肺炎最常见的致病菌〔4〕，本组病人中69.5%（116/167）有慢性基础疾病，医院获得性肺炎占73.06%，其中呼吸机相关性肺炎35.32%（59/167）。

　　铜绿假单胞菌的耐药机制较复杂，有细菌产生抗菌活性酶，如金属酶、氨基糖苷钝化酶、β-内酰胺酶等，细菌改变抗生素作用的靶位，从而逃避抗生素的抗菌作用，如青霉素结合蛋白酶（PBPS）、DNA旋转酶等的结构和功能改变，生物膜形成，细胞外膜主动外排系统的表达，外膜蛋白改变致通透性降低等，使铜绿假单胞菌具有多种抗生素天然耐药的特性，而带有耐药质粒的铜绿假单胞菌的大量存在是造成铜绿假单胞耐药菌株逐年增高的重要原因〔5，6〕。本组药敏试验亦显示，第三代头孢菌素（头孢他啶除外）、氨苄青霉素、复方新诺明耐药性极高，而氨曲南、头孢他啶、头孢吡肟、亚胺培南的耐药性也逐年增加，这可能与头孢菌素在我院临床的广泛应用及ICU中使用亚胺培南较多密切相关；敏感性较高的依次是β-内酰胺酶抑制复合剂哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸，而哌拉西林/他唑巴坦及替卡西林/克拉维酸的耐药率有减低的趋势，这可能与这两个药近年在本院使用较少有关；喹诺酮类和氨基糖苷类仍有较好的抗菌活性。为了合理选用敏感的药物治疗，以控制和延缓细菌的耐药性增长，有必要加强对铜绿假单胞菌耐药率有计划的连续监测。

　　本组167株铜绿假单胞菌无一株对所有药敏试验药物敏感，耐药严重，且多为多重耐药菌，所有的抗菌药物在延长治疗的过程中又均可产生耐药，故铜绿假单胞菌感染已经成为临床治疗的一个难点，有报道〔7，8〕磷霉素与氨基糖苷类药物联用或磷霉素与头孢哌酮/舒巴坦联用对铜绿假单胞菌生物被膜形成的抑制具有显著增效作用，但本院未做磷霉素药敏检测，按本院药敏检测结果β-内酰胺酶抑制复合剂与喹诺酮类或氨基糖苷类联合治疗是一个较敏感的治疗方案，根据药敏结果合理使用抗生素是延缓其耐药株快速升高的最好办法。

【参考文献】
  　　〔1〕林建平，潘品福.铜绿假单胞菌感染的临床分布及耐药性分析〔Ｊ〕. 检验医学，2007，22 （6）：724-726．

　　〔2〕年华，褚云卓，王倩. ICU与非ICU病房致病细菌谱及耐药分析〔Ｊ〕. 中国公共卫生，2007 ，23（12）：1516-1517．

　　〔3〕孙国民. 铜绿假单胞菌及其耐药性〔Ｊ〕. 中国实验诊断学，2007，11 （11）：1548．

　　〔4〕周安宇. 痰标本中的病原菌分布及耐药性分析〔Ｊ〕. 检验医学与临床，2007，4 （12）：1161-1163．

　　〔5〕邓丽华，许美荣，胡丽萍. 铜绿假单胞菌的耐药性及β-内酰胺酶基因的研究〔Ｊ〕. 临床检验杂志，2006，24（4）：274-275．

　　〔6〕王强，蒋捍东，柴杰. 生物膜铜绿假单胞菌耐药机制〔Ｊ〕. 国际呼吸杂志， 2007， 27（14）：1090-1093．

　　〔7〕范燕，王睿，安毛毛，等. 磷霉素与氨基糖苷类药物联用对体外铜绿假单胞菌生物被膜形态学的影响〔Ｊ〕. 中国药物应用与监测，2007 ，4 （5）：18-20．

　　〔8〕杜正隆，庞晓军，韦华. 治疗多重耐药铜绿假单胞菌感染的临床探究〔Ｊ〕. 中国药房，2007 ，18 （23）：1801-1802．

反冲力 · 发表于 2009-1-13 18:10:41

　铜绿假单胞菌为非发酵菌中的假单胞菌属，广泛分布于自然界、正常人皮肤、肠道、呼吸道中，以至医院病房及医疗器械等均有此菌的存在，故很容易造成机会性感染，在临床感染的G－菌中占据首位，是临床上最常见的条件致病菌之一。铜绿假单胞菌感染可有单一性，也有混合性，其机制复杂[5]。其感染可发生在人体任何部位和组织，常见于烧伤或创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道，也可引起心内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至败血症。近年来，铜绿假单胞菌的临床感染逐渐增多，其耐药菌株亦有逐年上升的趋势。
铜绿假单胞菌的耐药机制异常复杂，总括之，主要与以下因素有关：①　细菌产生抗菌活性酶，如β-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等；②　细菌改变抗菌药物作用的靶位，如青霉素结合蛋白(PBPs)、DNA旋转酶等结构发生改变，从而逃避抗菌药物的抗菌作用；③　外膜通透性降低；④　生物膜形成；⑤　主动泵出系统；等等。其中主动泵出系统在铜绿假单胞菌多重耐药机制中起着主导作用[8]。
结果表明，铜绿假单胞菌在临床感染中的来源非常广，从机体的深部以至表皮都见其踪影，而以呼吸道的感染最常见，在血流、脑脊髓、胸腹腔等危险部位也占一定的比例，足见其危害之广之大。据一些临床实例证实以及一些权威的专业人士分析，此菌一旦入侵血流或脑脊液，其死亡率是相当高的；而此菌一旦定植于胸腔，如不及时清除，就会很快出现耐药株，甚至侵犯其他器官，治疗将成为非常棘手的问题，对患者的危害也非常大。
实验证明，治疗铜绿假单胞菌的临床感染，以复合青霉素类、三或四代头孢菌素、三或四代喹诺酮类等药物为好。但临床抗感染的经验证明，单一抗生素对大多数G－杆菌尤其是铜绿假单胞菌的治疗是不理想的，因其很快就会出现耐药株，从而导致治疗失败，故此，NCCLS以及许多权威的专业人士早已主张联合用药。根据临床实验数据及有关专业人员的临床监测结果，笔者认为，对抗此菌还是以联合和交替用药为佳，可使用上述三种药物中的一种或两种再配以一种氨基糖苷类药（如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素等，虽然上述药物对本菌也存在一定耐药性，但一经联合，其抗菌活性就会得以加强），数天后再交叉替换，这样的用药会更具时效性和科学性。而首选药物，经验上使用氟喹诺酮类、丁胺卡那及复达欣应被视为较佳组合。
亚胺培南对此菌的敏感性虽然很高，但由于它易致二重感染，有文献报导其耐药菌和霉菌进驻发生率可高达3.2%和8.0%，同时它又是诱导酶产生的良好诱导剂，加上异常价格昂贵，故此，亚胺培南作为治疗混合感染的二线用药可能会更合理[7]。
由于广谱抗生素、激素以及免疫抑制剂的广泛使用，铜绿假单胞菌对多种抗生素快速产生耐药性在临床抗感染的一线战场己是不争的事实，对ＮＣＣＬＳ推荐的一线用药,如庆大霉素、头孢噻甲羧肟、哌拉西林等亦早己产生不同程度的耐药性，这就使得临床的抗感染治疗显得越来越困难。故此，临床上还应加强消毒防御，控制感染发生，同时，应更为合理地科学地使用抗生素，并应在药敏试验结果指导下进行抗感染治疗[6]。
第三代头孢菌素中的头孢他啶是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但近年耐药菌株也在迅速增加。而一些对铜绿假单胞菌活性增强或对目前耐药菌株有效的第四代头孢菌素（如马斯平）以及第四代喹诺酮（如拜复乐、天坤）均已经陆续涌现，且有相当部分品种已用于临床，这对临床抗感染治疗无疑是个好消息。而今，含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素是开发研究的热点，有被称为“第五代”之势。其中GR69153、LB10522、Ro9-1428、Ro09-1227和RU-59863对铜绿假单胞菌的抗菌作用更强且对耐药菌株更有效，体外活性更为出色，远强于头孢他啶。RU-59863对β-内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性也较强(MIC900.5mg/L)，耐环丙沙星、氨基糖苷类和头孢他啶的多重耐药性的铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物[7]。碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一直为研究开发热点，其经典代表亚胺培南己广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物之一。但近年由于使用此药所产生的耐药菌株不断涌现，且数量大增，故新品种的开发应用也已变得日益迫切。单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适用于轻、中度感染[4]。
为获得抗菌谱更广、抗菌活性更强、药物动力学特性更好及细菌不易耐药的抗菌药，近年来将两种抗菌药(主要是头孢菌素和氟喹诺酮)的化学结构通过基团联合后合成了一些新的联合体化合物，如Ro25-0534、Ro23-9424、Ro25-2016、Ro25-4095、Ro25-4835等。Ro25-0534是含儿茶酚头孢菌素和环丙沙星的联合体，为目前双重联合体中较为成功的品种。含儿茶酚头孢菌素和环丙沙星对铜绿假单胞菌均有很强的抗菌活性，且作用机制不同，交叉耐药率低，因此，联合体较单一原药有更强的抗菌活性，对目前的耐药菌株更为稳定[3]。
近年研究发现，细菌生物膜(biofilm)在铜绿假单胞菌感染中广泛存在，是导致抗菌治疗失败的重要原因之一[6]。大环内酯类抗生素自身几乎没有抗铜绿假单胞菌的活性，但能抑制生物膜的形成，调节免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用，抑制铜绿假单胞菌的一些毒性因子而增强其他抗铜绿假单胞菌药物的活性，改善疗效。研究发现，红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素能有效抑制生物膜形成，短期联合头孢他啶等抗铜绿假单胞菌药物后就可明显改善临床疗效(如克拉霉素5d方案)，其中以阿奇霉素抑制作用最强。
总之，为了提高抗菌治疗效果，应经常监测本地区及本单位的病原菌对抗菌药物的敏感性及其耐药特性，并根据药敏试验有针对性地合理地选用抗菌药物，且在临床实践与研究中探讨抗感染的药物组合和开发新的抗感染药物。与此同时，改善卫生条件，严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染，控制医院感染的发生率，也是一项非常重要的工作。