脑外伤病人，为什么要使用泮托拉唑或奥美拉唑？

解立俊 屠伟峰
广州军区广州总医院全军临床麻醉中心  510010
应激性胃粘膜病变是颅脑损伤后常见并发症，可表现为呕血及黑粪，单独黑粪者少见。出血常为间歇性，上腹隐痛不适或有触痛。内镜检查胃粘膜充血，糜烂及溃疡形成，常发生在胃底。甚至合并急性上消化大出血、休克和死亡，是直接影响颅脑外伤抢救和颅脑手术成功与否，及术后改善生活质量与否的重要因素之一。鉴于应激性胃粘膜病变迟后于颅脑外伤、颅脑手术发生，并与颅脑外伤程度、颅脑手术大小密切相关，因此对于应激性胃粘膜病变的发生、发展及其严重程度有很好的预见性，换句话说，积极有效的预防可以减少、减轻甚至防止其发生。有大量研究证实颅脑损伤后早预防、早发现、早处理能有效降低应激性粘膜病变发生率、出血发生率和死亡率[1-4]。
1  预防措施
1.1  加强原发病诊治、消除过度应激
积极处理原发病是防治急性应激性粘膜病变的基本措施。目前对粘膜病变的治疗存在误区，即片面强调制酸、止血，却经常忽略了改善内环境，去除应激原，终止应激反应,尽快缓解危重状态，降低颅内压，卧床休息，纠正缺氧，尽可能消除一切引起机体高应激反应的因素。有效的镇静和镇痛治疗等，减轻患者的应激反应，平稳渡过高危期。
1.2 加强重症监护、祛除诱因
现在医学强调早期有效预防和早期诊断，对高危患者进行密切监测生命体征，输液和氧疗，维持血液动力学稳定、水电解质和酸碱平衡，控制感染，去除应激反应的因素。但也有研究显示ICU病房中56.4%的病人接受了不必要的预防性治疗[6]。这不仅加重了患者的经济负担，而且也增加不必要用药的相关不良反应及医药资源的浪费。临床也证实在ICU病房中发生应激性胃粘膜病的高危人群只占40%左右，约有60%患者很少会发生应激性胃粘膜病或应激性胃溃疡[7-8]。因此，即使入住ICU的危重病人，也不必进行常规性大剂量预防性用药[5]，应根据胃肠功能监测情况，进行个体化用药，但对重型颅脑外伤或颅脑大手术等患者应予以重点预防。有研究显示在颅脑外伤等高危人群中进行积极、有效的监护和预防性治疗能够明显降低应激性粘膜病变的发生率和出血率[5]。因此，在临床工作中要注意加强颅脑损伤后的监护，祛除诱因，做到“防患于未然”，同时要注意“矫枉过正”。
1.3  加强胃肠监护、早发现早预防
胃肠监护措施包括胃液、呕吐物和粪便隐血试验、胃液pH、粘膜内pH测定，监测胃肠粘膜的H+水平等。根据Venkatesh等[9]的研究将pHi监测用于神经外科ICU中有利于及时观测病人胃粘膜内PH值的变化。一般认为胃内PH<4.0或粘膜内PH<3.5，则易于发生SU和出血，需采取预防措施。
1.4  强化有效通气、避免低氧血症
强化有效通气、避免低氧血症被认为是预防应激性粘膜病变的重要环节。缺氧加重原有脑损害，既进一步抑制排痰反射建立恶性循环，更重要的还在于导致皮层抑制，下丘脑植物神经中枢失去控制兴奋性失衡，引发中枢性高热、呃逆、上消化道出血。因此，必须采取一切措施保持呼吸道通畅、避免通气不足和低氧血症。昏迷病人应尽早气管切开，气管湿化雾化避免痰液粘稠结块，加强翻身拍背并及时吸除痰液，肺不张应予以正压通气支持，纠正内环境紊乱对肺通气的干扰如酸中毒、休克肺等，为应激性溃疡的综合治疗建立基础[10]。
1.5预防胃酸、胃蛋白酶过度分泌和粘膜保护  
1.5.1  禁食、胃管引流
应激状态下，胃壁血管收缩，粘膜缺血缺氧,胃腔内H+向胃壁内弥散，胆汁向胃向返流,使胃粘膜屏障遭受破坏而诱发上消化道出血。放置鼻胃管后持续胃肠减压，是预防急性应激性粘膜病变的首要措施，目的在于抽空胃液和引出返流的胆汁，减少胃酸对粘膜的刺激。
1.5.2  预防性应用制酸剂
早期预防性应用药物以维持胃内pH大于或等于4.0[11]，以保护胃粘膜免受酸性损害在预防急性应激性粘膜病变及其出血中的作用至关重要。文献报道高危人群中维持胃内pH大于或等于3.5~4.0者无一例发生应激性溃疡，发生率显著低于胃内小于3.5~4.0者（18%~100%）。保持pH大于4.5，能使胃蛋白失去活性。合理有效地应用制酸剂预防是防治急性应激性粘膜病变及其出血的重要手段。但有学者认为，制酸药物的应用并非必需，主要是改善胃粘膜屏障功能，甚至认为其预防应激性溃疡出血与安慰剂并无差别，反而增加医源性肺炎的发生率，但也有一些研究不支持这一观点[12]。常用的制酸剂包括：①H2受体拮抗药：H2受体拮抗剂（Histamine 2-recepter antagonists, H2RAS）70年代末应用于临床，虽可有效抑制基础胃酸和餐后胃酸的分泌，不能完全抑制，且药效持续时间短、病人易产生快速耐受性，后者可明显影响其在临床的应用效果[13]。②质子泵抑制剂（PPIs）：是一种酶抑制剂，它通过血浆横跨胃壁细胞而进入分泌小管，继而与壁细胞H+-K+ATP酶结合转变为一种具有活性的复合物，从而抑制H+分泌进入胃腔[13]，其抑酸作用最强。通常剂量PPIs就能将胃酸pH维持在3以上达17小时，pH值5以上达9h，如果加大剂量能够把pH值更加提高[7]。研究表明预防急性应激性粘膜病变的有效率分别是H2RAs为10%~25%、硫糖铝为15%~40%、PPIs为85%~95%[13]。PPIs没有H2RAs的副作用，并且能显著降低出血率和再次出血的发生。第一种PPIs药物奥美拉唑（omeprazole）于1979年合成，到1988年得到广泛应用[7] 。对于危重病人，静脉滴注奥美拉唑，每日8次，能有效地控制胃内pH值，排除应激源后粘膜病变多可自行愈合。静脉推注奥美拉唑80mg后，继以4~8mg/h静脉点滴，可达到理想的抑酸效果，止血效果明显优于H2RAs，实验证实奥美拉唑还有增加胃粘膜血流量，改善胃粘膜循环的作用，其机理是PPIs抑制胃酸分泌后引起血浆胃泌素水平的增高，PPIs在抑酸同时又对胃粘膜具有保护作用[14]。进行重症监护的患者采用质子泵抑制奥美拉唑剂80mg/12h静滴，可有效预防应激性粘膜病变的发生。后来先后又合成了lansoprazole、rebeprazloe和pantoprazole并应用于临床，近来埃索美拉唑（esomeprazole，奥美拉唑的S-异构体）应用于临床。在双盲实验中证实埃索美拉唑的治疗效果优于奥美拉唑和lansoprazole，已成为治疗胃酸相关性疾病的第一线药物[14-16]。但这类药物也有副作用，胃酸减少后将降低胃肠道的防御功能，利于G-杆菌的生长，不利于对肺部感染及肠道细菌菌群的控制，长期应用还可引起萎缩性胃炎的发生[17]。研究发现进行胃保护治疗患者患医源性肺炎的病原菌培养与胃肠细菌具有84%的同源性[18]。这是PPIs在临床中尤其对危重病人应用时最大的顾虑。在用药过程中进行胃液pH监测可以估计治疗的疗效[11]和减少副作用的发生。而且有部分患者应用其疗效不佳。其原因可能与这些患者肝内代谢酶—P4502C19（CYP2C19）的基因多态性有关。
1.5.3 粘膜保护剂
粘膜保护剂具有与抗酸治疗不同的特点，进行胃肠粘膜保护作用有非常重要的意义。(1)传统的药物如硫糖铝、得乐、胃必治等除中和胃酸外，还具有粘膜保护作用：硫糖铝因对胃内酸度影响小，并可吸附胃蛋白酶和胆酸，改善胃黏液、黏膜屏障和黏膜血流，能有效防治再灌流损伤和急性应激性粘膜病变的发生，但用硫糖铝治疗应激性粘膜病变时发生出血的机率明显比H2RAs高[11]。(2)生长抑素：不仅可以明显减少胃液分泌，降低胃液的酸度，还可以阻断组胺引起的胃酸分泌。一般认为生长抑素是通过与受体相结合，抑制体壁细胞的泌酸功能。生长抑素对急性胃粘膜病变具有保护作用，但同时亦有降低内脏血流的作用，可能加重应激时胃粘膜的缺血，其对应急性粘膜病变的作用尚有待进一步研究。（3）麦滋林-S：是近年来应用较广的一种新的粘膜防御因子增强剂，尤其对于应激性溃疡在动物实验中证明具有较好的粘膜保护作用，其主要成分为L-谷氨酰胺及水溶性菌。在临床上，与H2-受体拮抗剂联合应用有较好的效果。其保护胃粘膜的可能机制为降低胃蛋白酶原的生成和胃酸的分泌；具有增加葡萄糖胺、氨基已糖、粘蛋白的生物合成和促进组织的修复作用。（4）前列腺素及其衍生物：前列腺素可增加胃肠道粘膜的血流量，且对受伤的细胞有促进再生的功能[19,20]。目前用于临床的有PGE1、PGE2，代表药分别是米索前列醇和恩前列素。（5）其它新药：如替普瑞酮、瑞巴匹特、吉法酯、索法酮、伊索拉定等药理作用不同于前列腺素类药，但具有前列腺素类药物的药理作用。
1.5.4  早期胃肠内营养
饥饿可明显增加对应激性溃疡易感性，因此，早期建立胃肠道营养不仅可可中和胃酸[8]、促进粘液分泌、增加粘液表面疏水性、促进粘膜表面上皮细胞更新，使机体处于正氮平衡，还可促进胃肠功能的早期恢复，如促进内脏和肝循环、改善粘膜血流、防止粘膜内酸中毒和渗透障碍的作用[21]。有研究表明雷尼丁联合肠内营养能够显著降低应激性溃疡的出血发生率[2]。但亦存在一些问题，如多数患者术后均存在胃排空不良，早期进食可能加速胃内G-杆菌的繁殖，也可能刺激胃泌素的分泌而降低胃内pH值。也有报道肠道营养对防止出血没有帮助[22]。因此，有关胃肠内营养预防应激性粘膜病变的作用有待进一步研究。
2  治疗措施
颅脑损伤后一旦发生急性胃粘膜病变就需要积极的治疗，治疗的措施包括以下几个方面：
2.1  控制胃酸、胃蛋白酶过度分泌和胃粘膜保护
将胃内的pH值提高到3.5可降低胃出血的发生率，提高到4.5可使胃蛋白酶失活。提高到5以上则能够中和99.9％的胃酸。临床上用于中和胃酸的药物很多，其中氢氧化镁的作用更快，作用比铝或镁－铝混合剂更有效。应用胃粘膜保护剂、H2受体拮抗剂.、质子泵抑制剂，保护胃粘膜和抑制胃酸分泌。
2.2  改善微循环、提高氧供
积极改善胃肠道的微循环血流，补足血容量,纠正休克和水电解质平衡失调。急性颅内病变患者经常出现水电解质平衡紊乱，原因为脱水剂的强力应用，人为限制水盐入量,下丘脑垂体后叶功能受损以及额外丧失如引流、出血等。以往认为术后入量应限制在1500ml，也有人认为术后不宜早期补钾，这已被临床证明是有缺陷的，事实上脱水与补液并不矛盾。血管扩张的预防使用有助于微循环的改善。纠正机体酸碱失衡及低血容量，可以增强胃粘膜上皮细胞抗酸能力。应慎用胃黏膜血管收缩药物和冰水灌洗,过量使用可加重胃黏膜缺血。654-2作为胆碱能受体阻制剂，不仅有抑制胃酸的作用，而且可以改善胃粘膜血流[23]。前列腺素、硝酸甘油、多巴胺、莨菪碱类药物等均可改善胃粘膜微循环，升高粘膜内pH值。Brzozowski等[24]报道，用小剂量辣椒素预处理大鼠胃粘膜，再施以应激，则胃粘膜血流量明显改善，粘膜损伤程度亦明显减轻。赵广翊等研究证实颈交感干离断可增加浸水应激大鼠胃黏膜血流量对胃黏膜损伤有保护作用。临床上早期行星状神经节阻滞是否可以降低应激性溃疡的发生率并减弱其严重程度尚待进一步研究[25]。
2.3  抗氧化、氧自由基治疗
在重度创伤动物实验模型研究中证明抗氧自由基治疗如过氧化氢酶(catalase)、超氧歧化酶(SOD)、别嘌呤醇、铁螯合物、N-乙酰半胱氨酸及lazaroid U74006F可明显防止或减轻氧自由基介导性微循环损伤[26-27]，但在临床上尚未能证实有增加胃肠粘膜血流作用。近来研究显示，一些还原性药物、抗氧化剂、蛋白合成抑制剂、TNF抗体、类固醇类抗激动剂可诱导细胞凋亡。若能完全了解细胞损伤后应激基因反应的类型、程序、相互作用及效应，则有望用基因疗法预防和治疗应激性胃粘膜病变。
2.4  抗炎症介质、细胞因子治疗
PAF是一种内源性脂质介质,目前被认为是一种独特的细胞因子,具有广泛的生物学活性。它是新发现的一种促溃疡形成介质，在参与胃肠道粘膜损害的多种炎症介质中起“中心放大”的介导作用，PAF受体拮抗剂可明显减轻胃肠粘膜损伤[28]。IL-6是一种机体伤害性应激后介导损伤后生理性急性相反应(APR)的重要介质。创伤患者持续高水平的IL-6可增加死亡率[28  29]。乌司他丁是从人尿中提取的蛋白酶抑制剂，能清除过氧自由基；减少过氧化物的损害；抑制蛋白的分解；通过抑制机体炎性介质的释放；改善微循环。研究发现乌司他丁能预防外科老年危重患者手术后应激性溃疡导致的上消化道出血[29]，动物实验亦有类似的报道[30]。其作用机制可能为:由于上述几个方面的协同作用，乌司他丁可维护上消化道内黏膜屏障的完整性，使应激性溃疡导致上消化道出血的发生率明显下降。
2.5  纠正贫血
贫血是一重要的危害性因子,但常因患者意识障碍同时生命体征波动不明显而被忽略。事实上颅内病变术后急性贫血是很常见的。较之慢性贫血不同，机体对之缺乏代偿，往往血气检查氧分压及氧饱合度尚正常，但血液携氧的绝对量已下降。加之昏迷时通气换气障碍，两者对组织缺氧的协同作用勿庸置疑。贫血不纠正，脑缺氧得不到改善，应激性溃疡的发生就有了基础[10]。
2.6  其他
如果预防措施失败和出现急性胃肠道出血，药物治疗效果久佳，增加药物剂量只能带来更大副作用，应及时控制出血，其治疗包括：①内镜止血；②手术治疗。
颅脑外伤后应激性胃粘膜病变有高胃酸和胃蛋白酶的分泌，应用通常治疗和预防措施效果多不及烧伤感染等引起的应激性粘膜病变的预防效果，有必要进一步探索其预防治疗的措施。

原帖由 银杏 于 2008-10-16  17:10 发表
我还想顺便再问一下：脑出血、脑梗塞的病人是否也有类似情况？望各位老师教我。

看来你需要补充一些临床知识，了解以下内容你也许会有答案了：
应激（stress）是指机体在受到各种强烈因素（即应激原）剌激时所出现的以交感神经兴奋和垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应以及由此而引起的各种机能和代谢的改变。任何躯体的或情绪的剌激，只要达到一定的强度，都可以成为应激原（stressor），例如创伤、烧伤、冻伤、感染、中毒、发热、放射线的作用、出血、缺氧、环境过冷、环境过热、手术、疼痛、体力消耗、饥饿、疲劳、情绪紧张、忧虑、恐惧、盛怒、激动等等。

　　任何应激原所引起应激，其生理反应和变化都几乎相同，因此，应激的一个重要特征是其非物异的性质（nonspecific nature）。

　　应激是一种全身性的适应性反应，在生理学和病理学中都有非常重要的意义。应激既可以对人有利，也可以对人有害。

　　在日常生活中，几乎每一个人都会遇到某些激原的作用。只要这种作用不是过分强烈，作用的时间也不是过分地持久，那么所引起的应激将有利于动员机体身心，以便更好地完成必须完成的任务或者更好地避开可能要发生的危险，也就是说，这种应激将使人们能有效地去应付日常生活中各种各样的困难局面。这种应激，显然对机体是有利的。因而有人称之为良性应激（benign stress）。例如运动时心率加快，呼吸加深加快等属于此类应激。

　　如果应激原的作用过于强烈和/或过于持久，那么所引起的应激就属于病理生理学的范畴。许多疾病或病理过程都伴有应激；这些疾病，都有其本身的特异性的变化，又有应激所引起的一系列非特异的变化，因此应激也就是这些疾病的一个组成部分。应激在疾病中，不仅有适应代偿和防御的作用，而且它本身也可以引起病理变化。创伤、烧伤、严重感染性疾病等的发生发展中，都有应激的参与，但这些还不能算是应激性疾病，只有以应激所引起的损害为主要表现的疾病中应激性溃疡等，才可称为应激性疾病。由于应激在上述的情况下可以引起病理变化，故有人称之为劣性应激（malignant stress）。如休克及严重创伤病人长发生消化性溃疡，经历过残酷而恐怖的战争之后，军人可出现心理及精神障碍。

……详细的资料你可以向临床医学的同事借《病理生理学》看看“应激”这一章节，看完了你就会很容易理解这些临床现象了。

一般的应激反应在一周左右可逐渐恢复到正常状态（具体时间长短视病情轻重而定，轻的一两天可自行恢复，不需处理，重的要进行积极干预才能平复，否则进一步恶化可致死亡），如血糖的变化在应激初期是先高后低，然后逐渐平稳，此后可无需再每天监测血糖的变化，但是应激性溃疡到溃疡修复，至少要2周，所以用药不能停药太早，一旦修复了，可以停药，不必继续口服用药，或第一周静脉给药，第二周口服给药，总之，有2周时间是比较合理的。

非常感谢所有回帖老师，银杏向各位老师敬礼！！

"第一种PPIs药物奥美拉唑（omeprazole）于1979年合成，到1988年得到广泛应用[7] 。对于危重病人，静脉滴注奥美拉唑，每日8次……"



每日8次？有没有笔误？

泮托拉唑治疗应激性溃疡的有关报道尚不多
SU 亦称急性胃黏膜病变，是临床危重病的常见并发症，常导致急性上消化道出血，增加对原发病救治的难度及增加死亡率。临床上急性生理学与慢性健康状况评分（APACHEⅡ）16 分以上，呼吸衰竭进行机械通气3 d 以上，严重烧伤面积达30%以上，休克，严重脓毒血症，颅脑病变，多器官功能衰竭，器官移植后大量应用免疫抑制剂等均可发生。引起出血的病变主要为急性溃疡，胃黏膜出血性糜烂。发病机制认为与神经- 内分泌紊乱、胃黏膜保护功能削弱、胃黏膜损伤因素作用相对增强有关。应激状态下交感- 肾上腺髓质系统兴奋导致胃和十二指肠黏膜缺氧，不能产生足够量的碳酸盐和黏液，胃黏膜屏障被破坏，胃内pH 值下降，H+ 反渗入黏膜造成充血、水肿、糜烂、出血性损害。反流入黏膜的H+总量增加，参与了SU 的发生。
临床资料提示，危重病患者SU 发生率达75%，合并SU 者死亡率可高达80%。SU 的死亡率降低，危重病患者集中治疗以及近年来强化SU 的防治策略有关。
泮托拉唑是一种新型的质子泵抑制剂，可选择性非竞争性抑制壁细胞中质子泵H+- K+- ATP 酶，从而阻断胃酸分泌最后环节，产生强力的抑制胃酸作用，能持续24 h 抑制胃酸，胃内pH 值平均升高至（7.19! 1.06），较奥美拉唑24 h 抑制胃酸效果更佳。（注意有效提高胃腔pH 值是抑酸药物治疗应激性溃疡出血的药理基础。）
危重病患者在积极治疗原发病的基础上加用泮托拉唑可显著降低SU的发生率及死亡率。（生存质量提高）
建议看看：
贾林,李愉之.应激性溃疡及其防治策略[J].中华急诊医学杂志,2002,11(5):358- 359.
湛先保.应激性溃疡发生机制研究进展[J].国外医学:消化疾病分册,1998,18(3):131- 136.
李兆辛,湛先保,雷银雪,等.应激性溃疡时胃酸的改变及制酸剂的应用价值[J].北京医学,1997,17(2):21- 22.

原帖由 000小叶子 于 2008-10-14  12:57 发表
2楼、3楼已经给出答案了，我就不重复了，我想说的就是药师如果不在临床亲临过类似的病例，对临床的很多治疗是理解不了的，千万不要想当然就判断医师的用药不合理。我在ICU病房时就时常遇到这种外伤导致应急性上消化道 ...

以前想象即使医生要预防，用得着一来就上质子泵抑制剂吗？不能从H2受体阻断剂开始使用吗？
泮托拉唑与法莫替丁治疗应激性溃疡的对比研究  泮托拉唑较法莫替丁相比具有更好的有效性。江西医药 2005/09

属于急诊用药（治疗或预防）

感谢各位老师指导和讨论，受益了。谢谢！