对造影剂过敏试验的认识(原创)

对造影剂过敏试验的认识
——从非离子型含碘水溶性造影剂做碘过敏试验的争议谈起
        劳药师（广东省人民医院药学部）
一、争议的发生背景
碘造影剂有两种不同性质的造影剂，一种是离子型造影剂（ICM），在水溶液中形成大量离子电荷，毒副反应大；另一种是非离子型造影剂（NICM），在水溶液中不形成离子电荷，毒副反应相对少（4－6倍）。由于含碘水溶性造影剂是从离子型发展到非离子型，而离子型含碘造影剂如泛影葡胺的安全性较差，不良反应特别是过敏样反应的发生率较高，所以在七十--八十年代初，对这些离子型含碘造影剂普遍要求做预试验。而八十年代后期，由于欧乃派克等非离子型含碘造影剂的的应用，很大程度地提高了造影剂的安全使用，降低了不良反应特别是严重不良反应的发生率。欧乃派克注射液进口产品于八十年代末在中国已开始临床应用，1998年获准在中国进行进口分装，2000年10月经国家药品监督委员会批准在中国进行生产，在中国也已经有十多年的临床应用经验，从首次在中国被批准临床应用至今，历次批准的说明书中均无需做碘过敏试验的内容。医疗单位使用时不接受“无需做碘过敏试验”观念，沿用旧习惯，使用非离子型造影剂患者先采用1ml 30%泛影葡胺注射剂（离子型造影剂）做过敏试验，或使用哪一种造影剂就从该造影剂中抽取原液1-2ml做过敏试验。由于当时现行《中国药典》“使用造影剂前应作过敏试验”
二、造影剂生产厂家就此问题的态度
说明书中均无需做碘过敏试验的内容，但使用单位做法令造影剂生产厂家担忧。为什麽说目前做过敏试验方法不合理？
国外关于造影剂不良反应的调研
不良反应        离子型(n=6,006)        欧乃派克非离子型(n=8,857)        泛影葡胺加类固醇(n=805)
总计        263(4.4%)        52(0.59%)        32(4.0%)
轻度        174(2.9%)        39(0.44%)        23(2.9%)
中度        70(1.2%)        12(0.14%)        7(0.9%)
重度        19(0.32%)        1(0.01%)        2(0.25%)
死亡        2        0        0
需要处理（轻、中、重）        72(1.2%)        21(0.24%)        14(1.7%)
所有的P值具有统计学上的意义（P值<0.0001和P<0.01）。（数据来源安盛药业）
相关资料给我们的提示是使用非离子型造影剂患者采用1ml 30%泛影葡胺注射剂（离子型造影剂）做过敏试验是危险的，也是相当不合理的。
国内有人做过5年观察，增强扫描病人1300人次年龄6-75岁，平均40岁　其中离子型造影剂（60%泛影葡胺）1000例，用量60-80mL/次，泛影葡胺先做静脉过敏试验，阴性者才做增强扫描；非离子型造影剂（碘海醇）300人次，用量50mL/次。小儿按1.5-2mL/kg体重计算。碘海醇不做过敏试验，直接增强，用手推团注法，5mL/秒，速度先慢后快，如病人发生副反应，则做相应记录和处理。
　　离子型造影剂发生轻度反应70例，中度反应3例，重度反应1例，副反应发生率7.4%。非离子型造影剂发生轻度反应3例，中、重度反应未发生，副反应率为1%。
　　造影剂反应分轻、中、重度。轻度反应表现为面部潮红、皮肤荨麻珍、红斑。中度反应表现为皮肤荨麻疹、红斑，头昏、头痛，恶心、呕吐，轻度喉头水肿，支气管痉挛，呼吸困难，血压下降，心跳加速。重度反应表现为皮肤荨麻疹、红斑，严重喉头水肿，支气管痉挛，哮喘、紫等，大小便失禁，惊厥、昏迷呈休克状态，严重者可致死亡。
一些著名的造影剂生产厂家就非离子型造影剂是否做碘过敏试验问题与有关部门或临床使用医疗机构的内容进行反复说明。上海安盛药业有限公司医学事务部2003年3月18日就碘海醇注射液均无需做碘过敏试验的问题做的说明如下：
欧乃派克（碘海醇）注射液是我公司生产的含碘水溶性非离子型造影剂。该产品最早于八十年代初在欧洲上市，经过国内外几十年的广泛临床应用，已被证实是一个诊断效果确切、安全性高、不良反应少、使用方便和质量稳定药品，现已被收载在美国药典（24版）、欧洲药典（1997版）、美国临床医生案头手册（PDR，1995）、马丁代尔药典（31版）和默克索引（12版）中，在这些收载的内容中均无需作过敏试验的内容。
    欧乃派克注射液进口产品于八十年代末在中国已开始临床应用，1998年获准在中国进行进口分装，2000年10月经国家药品监督委员会批准在中国进行生产，在中国也已经有十多年的临床应用经验，从首次在中国被批准临床应用至今，历次批准的说明书中均无需做碘过敏试验的内容。
国家药典委员会二000年十二月二十八日同意《中国药典2000年版临床用药须知》不再保留水溶性含碘造影剂需进行预试验的描述及相关规格先灵（广州）药业有限公司生产的该类产品的说明书可不注明有关预试验的内容。
三、《中国药典》95、2000、2005版对“含碘造影剂做过敏试验”的认识

《中国药典95版临床用药须知》在造影剂章节的总论上第673页提到对含碘造影剂规定“使用造影剂前应以相同品种作过敏试验”，而《中国药典2000版临床用药须知》在造影剂章节的总论上第919页，对含碘造影剂使用规定“用造影剂前可以做过敏试验。应该注意造影剂过敏试验结果只具有参考价值。阳性结果并不预示一定发生过敏反应，也不能预示发生反应的严重程度。阴性结果也存在严重反应（包括致死反应）的可能性。过敏试验本身也可导致严重过敏反应”。
《中国药典2005版临床用药须知》关于“造影剂过敏试验方法” 及相关内容如：对含碘造影剂使用规定“用造影剂前可以做过敏试验。应该注意造影剂过敏试验结果只具有参考价值。阳性结果并不预示一定发生过敏反应，也不能预示发生反应的严重程度。阴性结果也存在严重反应（包括致死反应）的可能性。过敏试验本身也可导致严重过敏反应”。内容删掉。
由此可见，中国药典委员会对含碘造影剂过敏试验的认识也是一个逐步发展的历程，从95版“使用造影剂前应作过敏试验”到2000版“用造影剂前可以做过敏试验，并提示造影剂过敏试验结果只具有参考价值，到2005版关于“造影剂过敏试验方法” 及相关内容内容删掉。
四、各国药典就此问题的建议
日本造影剂安全委员会所做试验结论：用小剂量造影剂进行预试验对严重不良反应不能做出预测。（该论文见“放射学”杂志1991年178卷，并在1991年北美放射年会上宣读）由此，欧美、日本等国开始对非离子含碘造影剂不再要求做碘过敏试验。
日本造影剂安全委员会在日本全国范围内进行了一项著名的、大型、离子型和非离子型含碘造影剂的安全性比较试验。该试验有337,617个病例，分别应用离子型和非离子型造影剂。结果，严重不良反应的发生率离子型组为0.22%，而非离子型组为0.04%。从而证明非离子型造影剂的安全性比离子型造影剂要高得多。该试验结果发表在“放射学”杂志1990年175卷，并在1990年北美放射年会上宣读。同时，该试验除了对离子型和非离子型含碘造影剂进行安全比较，还对含碘造影剂早使用前用小剂量静脉注射进行预试验，以预测是否会发生严重不良反应的可靠性和敏感性进行了比较研究。结果是预试验的可靠性和敏感性均很低，在离子型造影剂为1.2%和3.7%，非离子型造影剂为0.0%和0.0%，结论是：用小剂量造影剂进行预试验对严重不良反应不能做出预测。该论文在“放射学”杂志1991年178卷发表，并在1991年北美放射年会上宣读。由此，欧美、日本等国家开始对非离子型含碘造影剂不再要求做碘过敏试验。
欧乃派克是AMERSHAM HEALTH生产的非离子造影剂。已被收载在美国药典（24版）、欧洲药典（1997版）、美国临床医生案头手册（PDR，1995）、马丁代尔药典（31版）、默克索引（12版）中，在这些收载的内容中均无预试验的内容。
五、作者的观点
建议：做增强前，告之患者碘过敏可能性，并签字同意。要求在造影检查室内配备各种处理和抢救造影反应的药品和器械，在病人注射造影剂后应有掌握造影反应和处理技能的医护人员在场作严密观察。严重反应着重于严密观察、及早发现、及时处理和加强现场抢救设施。

谢谢！正为这事和CT室讨论，学习啦！

造影剂过敏存在多因素，包括药品质量，品牌.............

谢谢劳药师,我们也就这个问题讨论过,主要是护理部主抓这项内容,大家意见不一致,

这是2004年参加制订"广东省人民医院药物过敏性试验暂行办法"，遇到造影剂这个难题时所做的一些文献复习及思考。

我坚持认为，在咱们中国有两种专家，一种是能把复杂的问题说的简单化的专家，“深入浅出”嘛；另一种嘛，不是把简单问题说复杂的专家（专家是不会说简单问题的），而是把复杂问题说得更加复杂的专家。

劳药师是属于前者的专家。这样的专家是以说话让人听懂为己任的、从内心深处讲是具有共享和奉献精神的、是广大同仁的良师益友、是临床药师论坛的宝贵财富.....

将含碘造影剂的过敏问题抽丝剥茧，得出一个清晰简洁的认识，从提出问题，到分析问题到解决问题，相信劳药师进行了相当时间的成熟思考与查找证据的过程。最终提出的认识，对于我等坐享其成的同行来说，似乎是并不复杂且非常简单明确，只是换一下位置自己尝试一下看看，恐怕要麽是专业知识的储备不够，要麽是实践能力的准备不足，最终往往是半途而废。

我们需要劳药师这样的专家答疑解惑，认真学习和领会以不辜负劳药师的奉献。此外，道声辛苦还可以吧....谢谢劳药师...

1.问题的提出（Subjective）
速尿与多巴胺注射液配伍问题（广东省医杨药师/劳药师）
2.客观性事实的描述（Objective）
  肾内科病区6月17日下午发现(武汉**药业)NS100ml+(天津**有限公司)速尿100mg+(广州**制药)多巴胺5mg配制后大约3小时输液变茶色，随时间延长，颜色逐渐变深为黑褐色。临床药学科为观察异常情况特地要求肾内科按原处方配输液1包，另外还用其它厂家生理盐水（湖南**制药生理盐水50ml/袋、泗水**制药生理盐水10ml/支）同样配2份输液，继续放置观察；第二天继续观察多个不同厂家的速尿与生理盐水，结果参见表1。
涉及的药品及批号:A武汉**药业——生理盐水100ml/袋080401801 、080401802；B天津**有限公司——速尿20mg/支0803282（肾内科批号）、0804012；C广州**制药——多巴胺20mg/支070916、080109、071203。作对照用药品及批号：D湖南**制药——生理盐水50ml/袋0801150215、E泗水**制药——生理盐水10ml/支0803181、F上海**制药——速尿20mg/支080202。

表1.观察试验
编号        配方        配置时间        观察结果
1        NS100ml（A080401801）+速尿100mg（B 0803282）+多巴胺5mg（C）        6-17/21：30        6-17/23：30浅茶色，稳定时间约3h
2        NS50ml（D0801150215）+速尿50mg（B0803282）+多巴胺2.5mg（C）        6-17/20：40        6-18/9；30浅茶色，稳定时间约13h
3        NS40ml（E0803181）+速尿100mg（B0803282）        6-17/20：37        至6-20/8：00肉眼无变化
4        NS100ml（A080401802）+速尿100mg（B 0804012）        6-18/10：32        至6-20/8：00肉眼无变化
5        NS100ml（A080401802）+速尿100mg（B 0803282）        6-18/10：35        至6-20/8：00肉眼无变化
6        NS100ml（A080401802）+多巴胺5mg（C080109）        6-18/10：38        至6-20/8：00肉眼无变化
7        NS100ml（A080401802）+多巴胺5mg（C071203）        6-18/10：35        至6-20/8：00肉眼无变化
8        NS100ml（A080401802）+多巴胺5mg（C070916）        6-18/10：40        至6-20/8：00肉眼无变化
9        NS100ml（A080401802）+速尿100mg（B 0804012）+多巴胺5mg（C071203）        6-18/10：45        12：50微黄/稳定时间约2h
10        NS100ml（A080401802）+速尿100mg（B 0804012）+多巴胺5mg（C070916）        6-18/10：45        12：50微黄/稳定时间约2h
11        NS100ml（A080401802）+速尿100mg（B 0804012）+多巴胺5mg（C080109）        6-18/10：48        12：50微黄/稳定时间约1h
12        NS100ml（A080401802）+速尿100mg（B 0803282）+多巴胺5mg（C070916）        6-18/10：50        12：50微黄/稳定时间约2h
13        NS100ml（A080401802）+速尿100mg（B 0803282）+多巴胺5mg（C089109）        6-18/10：55        12：30微黄/稳定时间约2h
14        NS100ml（A080401802）+速尿100mg（B 0803282）+多巴胺5mg（C071203）        6-18/10：57        12：50微黄/稳定时间约2h
15        NS100ml（A080325803/250ml中抽掉150ml）+速尿100mg（B 0803282）+多巴胺5mg（C071203）        6-18/11：00        12：50微黄/稳定时间约2h
16        NS100ml（A080401802）+速尿100mg（F 080202）+多巴胺5mg（C）        6-18/15；05        至6-20/8：00肉眼无变化
3.分析与评估(Assessment)
结果表明；不同厂家速尿化学稳定性有一定的差异。（武汉**药业）生理盐水100ml+（天津**有限公司）速尿100mg+多巴胺5mg稳定性最差，大约1h ～2h。（武汉**药业）生理盐水100ml+（上海**制药）速尿100mg+多巴胺5mg稳定性较好，至少稳定48h以上。此外，单独的多巴胺或速尿在生理盐水稳定性好。
利尿合剂在药理作用的协同以及物理化学方面的拮抗作用
速尿是袢利尿药，能扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加，与其他利尿药不同，袢利尿药在肾小管液流量增加的同时肾小球滤过率不下降。多巴胺对α、β受体、多巴胺受体均有激动作用，当以小剂量（0.5～2μg/kg/min）输入时，它主要激活多巴胺受体，扩张肾血管增加肾血流和肾小球滤过率，同时直接阻止近端肾小管钠的重吸收。当剂量增至2～5μg/kg/min，多巴胺则通过β兴奋而增加心肌收缩力，如滴速超过5μg/kg/min则兴奋α受体，>7～10μg/kg/min则血管发生强烈收缩，并失去了DA和β的有益作用。所以对多巴胺滴速有特定的要求（0.5～2μg/kg/min）。生理盐水100ml+速尿100mg+多巴胺5mg组合，俗称利尿合剂。用于急性肾衰或心衰伴顽固性水肿效果显著。
速尿为加入碱制成的钠盐注射液，PH 8.5-10.0，酸性环境中可析出呋喃苯氨酸沉淀，增加输液体系中的不溶性微粒，大量输入静脉，可在血管中产生微粒沉积，产生不良预后。故静脉注射时溶媒选择氯化钠注射液。而盐酸多巴胺注射液（PH3.0-4.5）均属于弱碱强酸盐，在碱性条件中不稳定，可析出多巴胺沉淀；尽管速尿与多巴胺配伍在药理作用上有协同作用，但是在物理化学上存在不良的理化性配伍变化。
由于不同的厂家速尿生产工艺及辅料的差异，速尿与多巴胺配伍时物理化学稳定性有所不同。上海**制药的速尿辅料采用氢氧化钠、盐酸、抗氧化剂无水亚硫酸钠，与多巴胺配伍时物理化学稳定性较好。天津**有限公司速尿辅料采用无水碳酸钠、氯化钠，未加入抗氧剂，与多巴胺配伍时物理化学稳定性较差，于是出现混合后变色的现象。
Plan计划与建议
  鉴于速尿不同厂家药品工艺上差异，物理化学稳定性有差异，将速尿与多巴胺混合在同一输液袋中输注须谨慎，须经严谨的验证。最可靠方法是分开给药。建议临床上需要使用利尿合剂组合（生理盐水+速尿+多巴胺）时，将速尿、多巴胺分别以氯化钠注射液稀释并单独使用输液泵恒速输入，或者用Y型管静脉滴注。

1.问题的提出（Subjective）
   反流性食管病在服用质子泵抑制剂的基础上，晚间加服一次H2受体拮抗剂是否合理? (广东省医劳药师、万药师）
2.客观性事实的描述（Objective）
2007第一季药讯“不合理处方分析”中刊登了质子泵抑制剂与H2受体拮抗剂联合应用的问题，处方情况如下
处方：                性别： 女      年龄：  35Y            
(1) Lansoprazole Tab             15mg×14片     30 mg ×每日一次 口服
(2)Famotidine Tab               20mg×7片      20 mg ×每日一次 口服
(3)Mosapride Tab.               5 mg×17片      5 mg ×每日三次 口服
分析：兰索拉唑为新型苯并咪唑类质子泵抑制剂，抑制胃酸分泌的最后步骤，阻断H+分泌入胃内，对基础胃酸分泌及所有刺激物所致的胃酸分泌有显著的抑制作用，且维持时间长。法莫替丁为高效长效的呱基噻唑类H2受体阻滞药，通过竞争性的抑制组胺，抑制胃酸分泌。作用机制虽不同，作用效果相近，且兰索拉唑的抑酸作用强于法莫替丁，无需联合应用。
NAB指夜间胃内pH < 4，时间超过1 h，发生在午夜至凌晨6时之间。质子泵再生主要在夜间完成。因此，酸突破更多见于夜间。NAB可能机制是：①夜间质子泵更新激活，逃逸质子泵抑制剂；②夜间睡眠期缺少相应的食物刺激，激活的质子泵少，而质子泵抑制剂仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，而对未激活的则无作用，故质子泵抑制剂的抑酸作用降低；③夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。夜间酸突破现象会带来一些负面影响，主要问题是使十二指肠溃疡难愈，尤其是诱发溃疡出血，并使根除幽门螺杆菌(HP)的药物疗效降低，延长愈合及根治时间，且可能引起病情反复。
刊登后我们收到了临床的反馈意见认为对于反流性食管病的患者可能因存在“夜间胃酸的突破”现象而在服用质子泵抑制剂的基础上，晚间加服一次H2受体拮抗剂。就该问题我们进行相关文献复习。反流性食管病的患者可能因存在“夜间胃酸的突破” (NAB )现象。
3.分析与评估(Assessment)
(1）1999年8月中华医学会消化内镜学会的《反流性食管病/反流性食管炎诊断及治疗方案（试行）》中指出可根据临床分级选用抑酸剂，轻度可单独选用PPI、促动力药或H2RA；中度宜采用PPI或H2RA和促动力药联用；重度宜加大PPI口服剂量，或PPI与促动力药联用。但并未推荐PPI与H2RA联合应用的方案。
(2）2002年11月美国胃肠病学会共识意见《改进胃食管反流病的处理——循证治疗策略》中则指出OTC H2-RA药物对PPI治疗中“酸突破症状”的疗效尚未在临床研究中得到证实。但一项12例服用奥美拉唑(20mg bid,7天)的正常志愿者研究显示，OTC H2-RA 对“夜间酸突破”的疗效优于睡前服用奥美拉唑或安慰剂。
(3）美国胃肠病学院《胃食管反流病诊断和治疗的指南(2005)》中则指出在许多两次剂量PPI的患者，仍有胃酸分泌，尤其是夜间。有人推荐夜间加用H2RA以抑制胃酸，但最近的研究表明该效应不能持久。
(4）2002年7月，武汉、湖南和河南三省的消化专家召开小型“胃食管反流病与质子泵抑制剂”座谈会，其中就控制NAB的方法提出目前可以试用的是:①对服用奥美拉唑20 mg,每日I次的GERD病人，出现NAB时可考虑增加PPI剂量。奥美拉唑改为20 mg，每日2次或睡前服用40 mg对控制NAB的作用较奥美拉唑40 mg,每日I次服用为好。如疗效仍不理想或对奥美拉唑耐药者，可考虑改用受CYP2C I9影响较小的PPI，如埃索美拉唑(esomeprawle )或雷贝拉唑(rebaprazole)。②在服用奥美拉唑20 mg,每HI次或2次者，可考虑在睡前加用H:受体阻滞剂，如:雷尼替丁30一300 mg或法莫替丁 20一40 mg.③西沙比利莫沙比利等可促进胃食管动力.有助于胃排空和增加下食管括约肌( LES )压力，但不影响无牧性食管运动和一过性LES松弛( I'LESR)。而无效性食管运动是GERD最常见的动力障碍,TLESR则是重要的抗反流机制。④睡眠时采用头高脚低卧位对控制NAB可能有帮助。⑤伴有饰感染的GERD，根除饰后的利弊得失尚无定论。但在已有明显NAB时，以暂缓根除Hp为好。
(5）目前FDA已批准了奥美拉唑速释干混制剂(Zegerid)上市。奥美拉唑速释制剂血药达峰时间约在口服后30分钟内，可整日有效控制胃酸。一日1次40mg除白日可控制胃酸外，还可有效地控制夜间胃酸（夜间平均pH4.1，24小时内为pH4.7）。 Katz的研究指出，临睡前服用速释奥美拉唑比埃素美拉唑和兰索拉唑能更好地减少“夜间胃酸的突破”，能更快地控制患者夜间pH值。在对酸的控制能力方面，速释奥美拉唑与埃素美拉唑相似，优于兰素持唑。
(6）潘涛等在《中国循证医学杂志》2006年6卷第5期发表的“睡前加服H2-受体拮抗剂夜间酸的突破的系统评价”文章中，仅有2篇随机对照交叉试验包括32例受试者符合纳入标准，由于这2个研究在设计及药物的剂量和疗程存在较大的差别，无法进行Meta分析仅进行定性的系统评价。这2个研究对睡前加服H2-受体拮抗剂夜间酸的突破的疗效没有一致性的结论。基于目前的证据尚不能确定睡前加服H2-受体拮抗剂夜间酸突破的发生，还需要大样本、高质量，且随访时间足够的随机对照试验来提供证据。
4.Plan计划与建议
  基于目前的证据尚不能确定睡前加服H2-受体拮抗剂夜间酸突破的发生，还需要大样本、高质量，且随访时间足够的随机对照试验来提供证据。但是，部分消化专家基于临床的实践观察，认同并采用这种用法，也是可以理解的。
在我们今后的“不合理处方分析”中剔除这种情况，即不认为是不合理处方。通过这次有针对性复习文献，对反流性食管病的用药有了进一步的理解。

多谢劳主任的分享

原帖由 劳药师 于 2008-12-9  23:13 发表
1.问题的提出（Subjective）
速尿与多巴胺注射液配伍问题（广东省医杨药师/劳药师）
2.客观性事实的描述（Objective）
  肾内科病区6月17日下午发现(武汉**药业)NS100ml+(天津**有限公司)速尿100mg+(广州**制药)多 ...

Y型管？能保证在输液管中的变化吗？我觉得还是分开比较合适。