研究者发现了靶向治疗ALT肿瘤细胞的新方法

肿瘤是一种极难对付的疾病且具有无限分裂的功能，大约85%~90%的肿瘤细胞是利用端粒酶调控机制来获得永生化能力，端粒酶可作为抗肿瘤药物的良好靶点，而10%~15%的肿瘤细胞是通过端粒通路选择性延长（ALT）来维持的，如骨肉瘤、脑瘤和神经内分泌胰腺肿瘤等几种侵袭性肿瘤主要依靠ALT生存。最近研究者发现靶向一种名为FANCM的酶类，可以为开发治疗ALT肿瘤的新型方法提供思路。

在端粒酶失活或不足的情况下，存在着一种或多种维持端粒长度的机制，统称为ALT。ALT是一种不依赖端粒酶活性，维持端粒长度和功能的方式，ALT活性可在一些异常的情况下发生，如人的肿瘤细胞、人的永生化细胞和缺失端粒酶的小鼠肿瘤细胞。这表明ALT的发生可能是由于细胞端粒调控机制的功能异常而导致的。

也有科研人员在小鼠肿瘤模型实验中发现，如果针对表达有端粒酶的肿瘤细胞进行端粒酶抑制抗癌治疗，这些肿瘤细胞也会启动ALT机制，所以端粒酶抑制疗法同样没效，所以重点还是在于ALT机制。因此在ALT肿瘤的治疗中，利用端粒酶抑制剂的治疗策略没有作用。另外端粒酶抑制剂的使用很有可能会使端粒酶阳性的肿瘤细胞在极大的选择压力下转化为ALT肿瘤细胞，研究ALT肿瘤的发生机制，对于补充、协同针对端粒酶的肿瘤治疗也极为重要。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。目前，已经建立多个有效动物肿瘤模型，并经过多方验证和长期实践考验。

最近来自葡萄牙JoaoLoboAntunes分子医学研究所的科学家们通过研究发现，一种名为FANCM（范科尼贫血组群M）的酶类或许是ALT肿瘤细胞生存所需要的，靶向作用ALT肿瘤细胞中该分子的活性或能为开发治疗这些肿瘤的新型方法提供思路。

FANCM是范可尼贫血通路的核心蛋白之一，FANCM识别并且结合到DNA交联损伤的位点，募集并激活下游FANCD2-FANCI复合物，启动DNA损伤修复级联反应。曾有研究者发现FANCM蛋白是被称作FA核心复合体的“分子机器”的一部分，也是这一复合体的惟一蛋白成分，这种复合体通过其酶活性来影响DNA的修复。显然，FANCM为FADNA修复机器沿DNA链运动提供“发动机”，它也是这种复合体通过磷酸化而被“接通”或“切断”的关键成分，作为对DNA损伤的反应。研究者希望将来可利用新近发现的FANCM活性作为靶点来选择可以加强FADNA损伤反应的药物。

进行了一系列试验后，研究者发现了FANCM分子的一个新角色，其是DNA损伤修复机器的特殊组分，ALT细胞需要FANCM的活性来抑制端粒的不稳定性及随后的细胞死亡。当从ALT肿瘤细胞中移除FANCM后，端粒就会被严重损伤，细胞就会停止分裂并快速死亡，这种情况并不会在表达端粒酶活性的肿瘤细胞或健康细胞中观察到，也就是说，这是ALT肿瘤细胞的一个特性。

最后研究者ClausAzzalin表示，因为ALT细胞中瞬时的药物FANCM活性或许能够促进细胞快速死亡，同时也为后期开发治疗这类肿瘤的替代性策略奠定的基础。

癌细胞必须依赖于端粒酶或是ALT信号通路来绕过正常的细胞老化和死亡过程，ALT信号通路可以通过与其他染色体的DNA序列进行同源重组来延长端粒，研究发现抑制ALT肿瘤细胞的FANCM的活性或许能够促进细胞快速死亡，为肿瘤治疗提供了一种新策略。