急性肝衰竭

急性肝衰竭

    急性肝衰竭指原来无肝病者在肝脏受损后短时间内发生的严重临床综合征，死亡率高，且目前尚无特效疗法。来自英国伦敦国王学院肝病研究所的William Bernal博士等对急性肝功能衰竭进行了综述。该综述发表在2013年12月26日的《新英格兰医学杂志》(The New England Journal Of Medicine)上，现将主要内容编译如下。


    急性肝衰竭是较少见但可危及生命的严重疾病，常发生于原先没有肝脏疾病的患者中。急性肝功能衰竭在发达国家的发病率少于10例/百万人/年，最常见于既往健康的30多岁成年人，并对于临床诊疗提出独特的挑战。其临床表现通常包括肝功能异常、肝脏生化指标异常、凝血功能障碍，多达一半的病例可进展为肝性脑病、多器官功能衰竭和发生死亡。
急性肝功能衰竭的罕见性，以及它的严重性和异质性，导致基于指导支持治疗的证据非常有限。然而，通过重症护理管理和采用紧急肝移植，近年来存活率大幅提高。在本综述中，作者列出急性肝功能衰竭的原因及临床表现，并讨论了目前治疗方法。
一、临床问题
1.定义和临床表现
    以往所谓的“暴发性肝衰竭”（fulminant hepatic failure，FHF），其定义为“无肝脏病史患者突发的、具有潜在可逆性的严重肝损伤，且在首发症状出现8周内发生肝性脑病”。现在定义则确定不同的疾病表型，以及肝性脑病症状发作与进展之间间隔的周期。这一间隔周期可提示疾病原因的线索、可能的并发症、以及单用支持治疗的预后。
    在超急性病例中，间隔周期约为一周甚至更少。其病因通常为对乙酰氨基酚的中毒或病毒感染。缓慢进展或亚急性病例可能会与慢性肝病患者相混淆，其往往由于特殊药物性诱导的肝损伤或一些不确定的原因造成。亚急性患者尽管凝血功能障碍和肝性脑病症状不太明显，但单独治疗的临床效果比那些疾病急性快速发病的患者要差。
2.病因
    急性肝功能衰竭在发达国家较发展中国家少见，其中病毒感染（甲肝，乙肝和戊肝）是主要的原因。公共卫生措施（如接种疫苗和改善卫生条件）等是导致这些感染在美国和许多西欧国家的发生率降低的重要因素。发达国家急性肝功能衰竭的最常是药物性肝损伤。
⑴病毒
    从全球来看，有超过50％的急性肝功能衰竭死亡报告来自于发展中国家，甲肝和戊肝感染可能是其主要原因。当然，急性肝功能衰竭也可能发生于乙肝感染后，这在一些亚洲和地中海国家较为常见。
⑵药物诱导的肝损伤
    药物性肝损伤在美国导致急性肝衰竭病例中约占50％。这种伤害可能是剂量依赖性和可预测的。对乙酰氨基酚所引起的肝毒性，是美国急性肝功能衰竭的最常见的原因。
    特殊药物诱导的肝损伤比较少见，即使对于暴露在潜在肝毒性药物中的患者也是如此。只有少数药物诱导性肝损伤患者进展为肝性脑病和急性肝功能衰竭。其他因素，如老龄、血转氨酶和胆红素水平增加、凝血疾病等则与死亡风险增加相关。
⑶其他原因
    在原发性心脏危重患者、循环系统或呼吸系统衰竭的患者中，可能发生急性缺血性肝细胞损伤或缺氧性肝炎。其他原因还可能有肿瘤浸润、急性Budd-Chiari综合征、中暑、摄食蘑菇、以及代谢性疾病如威尔森氏症等。
    尽管科研工作者进行了深入的研究，但在许多情况下，急性肝功能衰竭的原因仍然不明。可能的原因包括感染一种新型病毒，或暴露接触毒素。这些病例经常伴随有亚急性临床表现，且在没有进行肝移植的情况下存活率较差。
二、危重监护
1.早期监护
    如果以昏迷或躁动为主要临床表现，将会对诊断肝损伤造成延误，特别是在黄疸症状较轻的超急性病例或亚急性病例中，其可能被误诊为慢性肝病。早期与肝脏中心专家进行讨论，可能对于诊疗的指导，以及加快状况尚可患者的转危为安至关重要。

(1) 早期恢复血容量和全身灌流可以预防或减轻器官衰竭的严重程度。
⑵肝性脑病可能进展迅速，尤其是在超急性患者中，患者可进展为躁动或昏迷。尽管各医疗中心的做法各不相同，但建议及早气管插管和镇静，以方便常规护理。控制氧气和二氧化碳水平，并防止吸入性肺炎。
⑶低动脉血压与全身血管扩张、具有或不具有确诊的脓毒血症，也常见于急性肝功能衰竭患者中，其与更严重的肝性脑病和死亡率增加有关。
⑷显性出血在急性肝功能衰竭患者中较少见，该症状或反映了患者止血的缺陷。在大多数情况下，肝合成凝血因子的损失与肝功能来源抗凝剂的损失相一致。
2.后续监护
    疾病的严重程度和快速进展，常涉及一定程度的肝脏外器官受累，因此需要早期重症监护。应该查明导致肝损伤的原因，可依据其病因采取具体的治疗方案。长时间不恰当的检查和药物治疗可能会导致肝移植难以进行。如发生多器官功能衰竭，或发展为败血症，则此为手术禁忌证。
三、并发症
1.心肺功能障碍
    循环功能障碍和低血压是急性肝功能衰竭常见的并发症，且往往是多因素损伤的起源。由于口服吸收较差和呕吐所造成的液体损失，以及发生血管舒张，患者的有效血容量可能较低，形成了发生低血容量性休克相一致的条件。
    急性肝功能衰竭患者心血管支持治疗的方法，与其他严重疾病患者在早期恢复循环量、全身灌注、输氧等并无明显区别。但气管插管往往需要控制患者意识水平的降低程度。呼吸功能障碍在急性肝功能衰竭早期较为罕见，其更常见于后期，在肝脏再生阶段或与院内败血症相关。
2.神经系统疾病
    在急性肝衰竭的定义中，肝性脑病的主要症状反映了其对于关键预后的重要性，进展反映了肝功能受损的严重程度，肝性脑病不同的发展速度，对于预后具有不同的重要性。
    虽然目前对于肝性脑病和急性肝衰竭脑水肿的发病机制并未完全阐明，但有证据显示，全身和局部的炎症及循环神经毒素，尤其是氨，在肝性脑病的发生发展过程中发挥着重要作用。
    在肝功能衰竭中，合成氨尿素正常排毒受损，循环中氨水平升高。动脉血氨水平升高与肝性脑病的发展之间存在密切关系，颅内高压达最大风险时，氨的持续水平为150-00微摩尔/升（255至340微克/分升）。
    神经系统疾病治疗的重点在于预防感染，维持脑灌注的稳定性和血氨水平及其脑代谢。已患有脑病的患者，治疗的重点是通过使用镇静和预防渗透疗法降低脑氨的吸收和代谢，尽量减少颅内压增高的风险。
    目前用来指导重症肝性脑病治疗的最有效的神经疾病监测方式尚不明确。直接测量颅内压的方式比较少见，也有一定的风险，尤其是与颅内出血相关。
    通过静脉内推注高渗盐水（30％氯化钠20ml或3％氯化钠200ml，保持血清钠<150毫摩尔/每升），或甘露糖醇（20％的溶液2ml/kg体重，维持血清渗透压<320毫渗透摩尔浓度/升）来治疗持续增加的颅内压。32-34℃的低温也可在颅内压持续升高的病例中使用。当存在脑充血时，可以使用静脉内推注吲哚美辛（0.5mg/kg）。
3.肾功能不全
    急性肝功能衰竭患者50％以上有持续性肾功能不全。该并发症在老年患者和对乙酰氨基酚引起的急性肝功能衰竭患者中更常见。虽然肾功能不全与死亡率增加相关，但大多数肝衰竭病例经治疗后可恢复到先前的肾功能水平。在需要肾脏替代疗法的患者中，通常采取连续而不是间断的形式以达到更高的新陈代谢水平和血液动力学稳定性。除了具有使用肾脏替代疗法适应症的其他形式严重疾病外，此疗法还可用于控制高氨血症以及生化和酸碱紊乱。
四、治疗
1.代谢和营养支持
    该治疗方法的目标是实现整体代谢水平和血液动力学的稳定性，能够极大地提高肝再生的条件，并减少并发症的发生风险。与其他危重病人一样，对于急性肝功能衰竭患者，这种支持疗法也有具体的注意事项。
    急性肝功能衰竭患者低血糖风险增加，可以通过静脉内输注葡萄糖来预防，要避免大容量输低渗液导致的低钠血症和脑水肿。急性肝功能衰竭患者具有高能量支出和蛋白质分解代谢，需要营养支持，以保持肌肉体积和免疫功能。肝性脑病患者，采用肠内蛋白1.0-1.5g/天/公斤，同时需多次测量血液中氨的含量，高氨血症恶化或有其他方式颅内压增高风险的患者，应在短期内降低蛋白质的负荷。
2.预后评估
    早期确定单独药物治疗无法存活的患者，对于确定肝移植的潜在人群具有十分重要的实践意义。许多患者在等待肝移植中因多器官功能衰竭进展导致疾病恶化，故移植候选人应尽快确定。
    在世界范围内使用的各种预后评估系统，虽然具体细节各不相同，但它们有共同的特征，且多数是从未经肝移植治疗的历史病例队列研究分析中得出。出现肝性脑病是一个重要指标，还需进一步考虑患者的年龄和肝损伤的严重性，并通过其凝血功能障碍或黄疸程度来进行评估。
    通过荟萃分析证实，伦敦国王学院的评价体系标准具有一定的临床特异性，但灵敏度有限。为解决这些限制，各种替代的预后系统和标记物已被提出。迄今为止，仍没有可普遍被接受的预后评估系统，但需要改进确定移植候选人的方法这一点是明确的。
3.肝移植
    尽管肝移植可用于一些具体原因所致的急性肝功能衰竭患者，但此疗法并未广泛获得使用。急性肝功能衰竭患者中进行肝移植的人数小于10％。在此小于10％的患者中，尤其是那些存在颅内压增高风险患者，术中及术后的管理极具挑战性，存活率比那些选择性肝移植相关的患者要低。
    根据注册表数据报告，目前肝移植后1年和5年的存活率分别为79％和72％。大多数急性肝功能衰竭在移植后由于手术后最初3个月的感染而发生死亡。老年受者、接受老年移植肝、部分移植，以及与捐赠者ABO血型不同的患者死亡风险较高。危重病人中早期受损肝移植功能耐受性差，易患颅内高压症和败血症。
4.其他治疗
    肝移植的局限性导致晚期患者需评估使用其它的疗法。肝细胞移植是指门静脉或腹腔内输注分离的人类肝细胞，以增强肝脏功能。该方法已被成功地应用在新生儿和小儿先天性代谢疾病中。但迄今在小儿急性肝衰竭中的治疗经验是有限的。被注入的细胞量仅占理论肝脏质量的5％，这对于大块肝坏死患者是不够的，相关技术仍然处在实验性阶段。
    在等待最终的肝移植或促进自体肝脏的再生时，可通过去除血循环中的毒素以稳定患者的临床情况。体外肝脏辅助装置是以非生物透析为基础的、用于全身排毒的系统。而生物人工肝装置，则纳入猪或人类的肝细胞用来替代解毒和合成功能。
    广泛应用分子吸附再循环系统，其在使用过程中不断改进。一项涉及急性肝功能衰竭患者的多中心、随机、对照试验显示患者生存未见获益，但这项研究结果可能受到75％移植率的混杂因素影响。另有一项随机对照试验显示，以猪肝细胞为基础的肝脏辅助装置似乎是安全的，但在二次分析中也没有表现出生存获益。

     现在，体外装置的使用仍应被限制在临床试验阶段。初步报告表明，大容量的血浆交换可能是有希望和前途的治疗方式。

辛苦了，谢谢。