非发酵革兰阴性杆菌的耐药研究进展

     

【关键词】 发酵
近年来，细菌耐药性已成为全球关注的问题。由耐药株引起的院内感染不仅延长患者的住院时间，增加医疗费用，而且危及患者的生命。目前具有重要的临床意义的有：耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）、耐甲氧西林的葡萄球菌（MRS）、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VRSA）、耐万古霉素的肠球菌（VRA）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌科细菌以及多重耐药的非发酵菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌。而非发酵菌革兰阴性杆菌已成为医院内感染的主要致病菌之一，本文就非发酵革兰阴性杆菌的耐药研究作一综述。
1 常见非发酵菌的一般特征
非发酵革兰阴性杆菌（NFGNB）是指一群不发酵葡萄糖、无动力、生长要求很低、毒力各异的需氧或兼性厌氧的革兰阴性杆菌，它不是严格分类学的命名，只是由于在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今。主要包括假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属、伯克霍尔德菌属、黄杆菌属和产碱菌属。近半个世纪来NFGNB已成为医院感染的重要病原菌，对多种抗生素耐药，治疗十分困难，因而日益受到重视［1］。
1.1 铜绿假单胞菌 铜绿假单胞菌（PA）是假单胞菌属中最常见和研究最多的一种细菌，也是NFGNB中毒力最强者。PA广泛存在于自然界，医院各种物品包括诊疗器械都可以分离到。宿主和PA本身的许多因素均可以赋予PA更强的粘附力，成为住院患者特别是重危患者呼吸道、肠道等最常见定植菌之一。
1.2 不动杆菌属 不动杆菌属有7个种和17个基因型，临床常见的是鲍氏不动杆菌、鲁氏不动杆菌、溶血不动杆菌等，其中以鲍氏不动杆菌最常见。它们广泛存在于自然和医院环境中，是仅次于PA居第二位的NFGNB，也是许多动物和人的正常菌群组成部分。它耐受肥皂，是医务人员手上最常分离到的革兰阴性菌。不动杆菌是一种少见病原菌，是院内肺炎常见的病因，其感染仅见于免疫抑制和严重丧失免疫能力的宿主，往往合并有严重基础疾病的患者，有时可引起ICU内的暴发流行。医院内分离到本菌不一定具有临床意义，相反社区获得性不动杆菌肺炎常呈暴发性经过和感染相关的高病死率，这种反差的原因尚不清楚［2］。
1.3 嗜麦芽寡养单胞菌 嗜麦芽寡养单胞菌过去被称为嗜麦芽假单胞菌，后来根据DNA-rRNA杂交、DNA鸟嘌呤加胞嘧啶含量、细菌脂肪酸组成，比较其酶学、生长参数和生态，及其对植物有致病性能在37℃下生长等特性，而划归寡养单胞菌属。它对人的致病性尚不清楚。
1.4 洋葱伯克霍尔德菌 洋葱伯克霍尔德菌属系1950年发现其作为洋葱腐烂的病原体而得名，曾被称为洋葱假单胞菌。它能广泛利用各种营养供其生长，如生天然水、自来水和灭菌水中均可生长繁殖，本菌一般是不致病的。
1.5 黄杆菌 黄杆菌属广泛存在于自然界包括医院的土壤、植物、食品填料和水源中，亦常在人体中分离到，临床意义不清楚。偶有成人败血症和气雾吸入多粘菌素B后出现呼吸道定植或感染，亦有黄杆菌新生儿脑膜炎和医院内小规模流行的报道。非发酵革兰阴性杆菌（NFGNB）中多以铜绿假单胞菌（PA）为主约占50%～80%。美国国家医院感染监测系统（NNIS）1987～1999年报道的资料显示，在医院感染中约13%的患者分离到NFGNB，多年间增加趋势不明显，其中PA约占3／4。1992年以前，分离到NFGNB的常见部位是泌尿道，而后则是呼吸道。临床医院感染中PA感染约占10%，为第5位常见病原体，在医院获得性肺炎，PA为首位病原体，而泌尿系统感染为第二位［1］。我国缺少全国性监测资料。据医院内病原菌耐药性监测系统（NPRS）1994～2001年间在部分城市医院ICU中收集连续分离且不重复的NFGNB菌株，铜绿假单胞菌始终居首位，构成比19.7%～27.5%，年度间的变化无一定规律；不动杆菌居第4位，构成比为11.3%～17.5%；嗜麦芽寡养单胞菌居第6位，构成比为0.9%～7.1%。呼吸道标本分离最多的病原菌是铜绿假单胞菌（25%），其次是肺炎克雷伯菌（18%）和鲍氏不动杆菌（11%）；血标本中最常见的是大肠埃希菌（32%）、肺炎克雷伯菌（13%）、铜绿假单胞菌（11%）；尿标本中最常见细菌分别是大肠埃希菌（51%）、肺炎克雷伯菌（9%）和铜绿假单胞菌（9%）［3］。裴惠临2001～2003年分离到NFGNB 647株，其中铜绿假单胞菌占67.2%；其他单胞菌属占4.63%；罗非不动杆菌占4.17%；其余均在3%以下［4］。王美琴报道在检出的666株NFGNB中铜绿假单胞菌占47.90%；鲍氏不动杆菌占25.53%；嗜麦芽寡养单胞菌占10.51%；上述三种细菌占所有NFGNB的83.94%［5］。王增良从876份标本中分离到NFGNB 143株，铜绿假单胞菌占56.6%；其他假单胞菌占23.8%；假单胞菌以外的非发酵菌占19.6%［6］。
2 耐药趋势
1994～2001年我国NPRS共获得4450株NFGNB，药敏监测显示10种抗生素的敏感率均有下降，7年间敏感率最高的是亚胺培南 (77.0%)、头孢哌酮/舒巴坦（76.9%），其次是哌拉西林/三唑巴坦（71.0%）、头孢他啶（70.1%）、阿米卡星（69.9%）、头孢吡肟（63.0%）、环丙沙星 (59.1%)。PA对亚胺培南、头孢他啶的敏感率从1994年的96.0%和92.0%分别降至2001年的75.0%和79.0%，两药的MIC90分别升高16倍和8倍。敏感性降低%较明显的是替卡西林/克拉维酸，从1994年的83.0%降至58.0%，MIC90升高4倍。其他抗生素敏感率降低5%～10%，但MIC50和MIC90无明显变化。不动杆菌对亚胺培南的敏感率最高，多年来没有降低，2001年仍达96.0%。其次是头孢哌酮/舒巴坦，敏感率从1996年的88.0%降至2001年的69.0%，2001年其MIC50和MIC90分别是4和64μg/ml。其他药物的敏感率均＜70%。嗜麦芽寡养单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶和替卡西林/克拉维酸的敏感率最高，前两者平均在85.0%以上，后者从1994年的53.0%升至2001年的78.0%（SMZ/TMP未测）［4］。不同种类的NFGNB对不同类型的抗菌药物敏感性不同。铜绿假单胞菌对多种抗菌药物表现出较高的耐药性（平均耐药率高达45.31%），对氨苄西林/舒巴坦和复方新诺明的耐药率高，可能与该菌易产生β-内酰胺酶，尤其是与超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和AmpC β-内酰胺酶有关；而对美罗培南和头孢吡肟的耐药率相对较低。鲍曼不动杆菌对多种抗菌药物也表现出较高的耐药性（平均耐药率高达47.38%），尤其对氨曲南、头孢哌酮和庆大霉素耐药率高，可能与该菌易产生β-内酰胺酶有关；对亚胺培南和美罗培南则非常敏感。嗜麦芽寡养单胞菌的耐药性更强（平均耐药率高达64.16%），对亚胺培南全部耐药，对庆大霉素、美罗培南和氨曲南的耐药率很高，可能与该菌不仅易产生β-内酰胺酶，还可以产生碳青霉素烯酶有关；对环丙沙星和复方新诺明的耐药率相对较低。2001年上海11家医院分离到NFGNB5248株，药敏活性依次为亚胺培南、美罗培南＞头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦＞头孢他啶、环丙沙星＞头孢吡肟、阿米卡星。铜绿假单胞菌敏感率从高到低为美罗培南（74.0%）、头孢他啶（74.0%）、亚胺培南（73.0%）、头孢吡肟（73.0%）、哌拉西林/三唑巴坦（71.0%）；不动杆菌则依次为亚胺培南（96.0%）、美罗培南（95.0%）、头孢哌酮/舒巴坦（78.0%）；嗜麦芽寡养单胞菌依次为SMZ/TMP（82.0%）、头孢哌酮/舒巴坦（78.0%）、替卡西林/克拉维酸（77.0%）、头孢他啶（60.0%）［7］。陈慧玉对623株非发酵菌的药敏分析表明：在12种常用抗生素中，只有氟派酸、丁胺卡那霉素、环丙沙星的耐药率低于50%，其他耐药率均大于50%，特别是青霉素、氨苄青霉素、头孢唑啉耐药率达90%以上［8］。陈哲等对1992～1996年及1997～1999年两个时段在慢性肺心病下呼吸道感染中分离的NFGNB的耐药性进行比较，发现耐药菌株有增加。例如铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率升到14.3%，对头孢哌酮的耐药率从18.5%上升到28.6%，对头孢他啶的耐药率从25.9%上升到28.6%；醋酸钙不动杆菌对氨苄西林的耐药率从64.0%上升到82.0%，对头孢唑啉的耐药率从95%上升到100%，对头孢哌酮的耐药率从50%上升到71.4%，对环丙沙星的耐药率从0上升到7.2%［9］。岚2001年对华东医院老年病区调查的结果提示，铜绿假单胞菌对阿米卡星、妥布霉素的耐药率最低，为8%和17%，对亚胺培南耐药率高达62%，对派拉西林、三代头孢、磺胺类、喹诺酮类抗生素高度耐药，耐药率分别达到52%、99%、77%和95%。鲍曼不动杆菌对亚胺培南、妥布霉素和环丙沙星都较敏感，而对氨苄西林的敏感率仅6%。嗜麦芽寡养单胞菌除对复方新诺明、环丙沙星等较敏感外，对其他种类抗生素耐药率高，对亚胺培南的耐药率高达99%［10］。赵虎等2000年1月～2002年12月对检出的1866株非发酵菌进行体外药敏试验结果表明，铜绿假单胞菌表现为较高的耐药性，尤其对氨苄西林/舒巴坦和复方新诺明的耐药率分别为92.21%和83.55%，对美罗培南和头孢吡肟的耐药率相对较低，分别为14.04%和18.09%；鲍曼不动杆菌对各种抗菌药物表现为较高的耐药性，尤其对氨曲南、头孢哌酮和庆大霉素耐药率高，分别为78.49%、77.21%和70.22%，而对亚胺培南和美罗培南则非常敏感，耐药率仅为2.57%和3.13%。嗜麦芽寡养单胞菌的耐药性更强，对亚胺培南全部耐药，对庆大霉素、美罗培南和氨曲南的耐药率也很高，分别为97.65%、92.96%、91.55%；对环丙沙星和复方新诺明的耐药率则相对较低，分别为22.54%和27.33%［11］。　综上所述，国内非发酵革兰阴性杆菌对抗生素的敏感情况可归结为：（1）碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）除嗜麦芽寡养单胞菌外仍然较敏感，但敏感率较过去已有所下降，甚至明显下降；（2）头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦显示较好的抗菌活性，包括嗜麦芽寡养单胞菌和耐碳青霉烯类的不动杆菌；（3）头孢他啶和头孢吡肟也有一定活性，尤其是抗PA活性与碳青霉烯类相仿或略优，但对耐头孢他啶的PA和不动杆菌对其他抗生素包括碳青霉烯类亦多耐药；（4）喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星等）对非发酵革兰阴性杆菌耐药不断增加，而氨基糖苷类仍有较好的体外活性；（5）我国非发酵革兰阴性杆菌耐药率较西方国家高。
【参考文献】
1 Amow P M，Flaherty J P. Nonsermentative Gram-negative bacilli. In:Mayhall C G，ed. Hospitalv epidemiology and infection controlv .2nd ed. Philadephia;Lippincott Williams and Wilkins，1999，959.
2 Von Graeventiz A.Acinetobacter，Alcaigenes，Morxella，and other nonfermentative Gram-negative bactezia.In:Murray PP，Baron EJ，Pfaller MA，et al，ed.Manual of Clinical Microbiology .6th ed.Weshington DC: A SM Press，1995，520.
3 王辉，陈民钧.1994～2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁.中华医学杂志，2003，3（3）：65.
4 裴惠临，杨桂.627株非发酵菌耐药特征分析.数理医药学杂志，2003，16（4）：339.
5 王美琴，蒋金芬，来汉江，等.非发酵菌鉴定及耐药分析.中国公共卫生杂志，2003，18（7）：822.
6 王增良，刘临忠，李芳，等.876份标本中非发酵菌检测及药敏试验结果分析.山西预防医学，2000，9（1）：12.
7 汪复，朱德妹，吴堤，等.革兰阴性杆菌耐药性变迁.中国抗感染化疗杂志，2003，3（3）：65.
8 陈慧玉，何加宁，赵海燕.623株非发酵菌抗生素耐药性分析.泸州医学院学报，2000，23（3）：221.
9 陈哲，王彦，王燕，等.非发酵菌在慢性肺心病患者下呼吸道感染中的变迁.中华医院感染学杂志，2001，11（4）：312.
10 王亚岚，庞立峰.老年病区非发酵菌感染及耐药分析.中华医院感染学杂志，2003，13（5）：486.
11 赵虎，周庭银，陈险峰，等.重症监护室非发酵菌的要检出率及其耐药性分析.中国感染控制杂志，2004，3（1）：39.
(编辑：黄 杰)
作者单位： 311201　浙江杭州，杭州市萧山区疾病预防控制中心

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