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降糖与护心不可兼得？说说降糖药的“伤心”事
来源：中国医学论坛报 作者：陈婕 整理 日期：2011-11-01
1954年 第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲（D860）问世，大量文献描述其安全性和有效性。
1970年代 美国大学糖尿病组研究计划（UGDP）5年随访结果显示，甲苯磺丁脲（D860）较安慰剂显著升高心血管病死率75%。美国食品药品监督管理局（FDA）对该药应用加以限制，磺脲类市场一落千丈。
数年之后，UGDP的试验设计被指有重大缺陷，而其关于D860增加心血管死亡的结论随之被推翻。FDA亦被迫撤销此前对D860的限制，磺脲类市场又逐渐复苏。
1980年代 随着细胞膜片钳技术的问世与应用，磺脲类受体（SUR）和磺脲类促泌机制逐渐被揭示。SUR分为多个亚型，胰岛β细胞表达SUR1，心肌和血管平滑肌细胞则表达SUR2A和SUR2B。SU与SUR2A结合后，心肌细胞KATP通道关闭，可削弱心肌缺血预适应能力。根据对不同受体的亲和力差异，磺脲类被分为SUR1特异和非特异或胰腺特异、非特异两大类。前者包括格列齐特和格列喹酮等；后者包括格列本脲、格列美脲和甲苯磺丁脲等。
1999年 WARNING:
噻唑烷二酮类药物罗格列酮在国外上市，并先后在100多个国家或地区销售和使用。但在上市之初，该药的心血管安全性就引起了药品监管部门的高度警惕。因该药可导致体液潴留和充血性心力衰竭（心衰），欧盟将其作为二线治疗药使用，美国也多次修改产品说明书，将心衰风险加入了黑框警告。
2005年 9月，第一个过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）α、γ双激动剂muraglitazar 以8:1 的赞成票获得FDA 顾问委员会通过，用于控制2 型糖尿病患者的血糖水平。
10月，美国克利夫兰医学中心史蒂芬·尼森（Steve Nissen，详见链接）等在《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表了一项研究，揭示了与安慰剂或吡格列酮相比，muraglitazar治疗可显著升高死亡、主要心血管不良事件（心肌梗死、卒中和短暂性脑缺血发作 ）和慢性充血性心衰发生率。Nissen等发现制药企业提供给FDA的数据有所隐瞒，造成了一种“安全假象”；JAMA总编也痛斥了FDA的检测漏洞，“我完全不能理解，为什么这些为公众安全负责的人，在自己的工作上投机取巧。”FDA迫于学术界和媒体舆论的压力，几乎无限期推迟了该药的上市申请。
谁动了降糖药制造企业的“奶酪”？
Steve Nissen可谓糖尿病医生最熟悉的心血管病专家，虽然他是多项国际知名临床试验的主要研究者（PI），也曾担任过美国心脏病学会（ACC）主席，但这一切似乎均无法超越其在改进药物安全性方面所作出的杰出贡献。
早在2001年，Nissen就因率先揭示环氧合酶2（COX-2）抑制剂罗非昔布（万络）增大心梗和卒中风险为公众所熟知，最终导致该药于2004年撤市。
此后，Nissen“转战”降糖药市场。继2005年对muraglitazar发起“挑战”，使得FDA几乎无限期推迟该药的上市申请后，Nissen于2007年不顾制药企业的重重阻力，发表了罗格列酮增大心血管风险的荟萃分析，由此掀起了长达3年之久的罗格列酮风波。同年，Nissen入选《时代》周刊评选的百大全球最具影响力人物。
由于Nissen一直遵循原则，要求制药公司将提供给其个人的利益捐献给慈善团体，所以他在公众中享有极高威望和公信力。“揭露所有的事实”——这就是Nissen的不懈追求。
2006年 葛兰素史克公司向药品监管机构提供了一项有关罗格列酮临床试验的荟萃分析，结果提示罗格列酮引起的心肌梗死（MI）风险较对照组升高30%。
2007年 5月，Nissen等对42项涉及罗格列酮临床试验的荟萃分析结果显示，罗格列酮较对照组药物显著升高2型糖尿病患者MI及心血管死亡风险[MI风险比（HR）为1.43，心血管死亡HR为1.64]，该荟萃分析发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。一石激起千层浪，各药品管理机构及学术组织纷纷对此发表声明，表明各自观点。
6月， RECORD试验中期结果公布，这项旨在评估罗格列酮联合其他降糖药物治疗糖尿病的心血管预后试验并未证实荟萃分析的结果，有关罗格列酮功过是非的争论似乎暂告段落。
2009年6月 RECORD试验最终结果在美国糖尿病学会（ADA）年会上公布，虽然2型糖尿病患者在降糖治疗中加用罗格列酮会增大心衰及某些部位骨折（主要见于女性）的风险，但心血管死亡、MI和卒中风险无明显升高。
另一项ADA年会发表的5年随访研究（BARI 2D）结果表明，罗格列酮能更有效地控制高危（合并稳定性冠脉疾病及心肌缺血）2型糖尿病患者的血糖及其他心血管危险因素，且不增大心血管风险。
2009年8月 尽管此前的药品说明书中阐述了心衰风险，但通过对吡格列酮的安全性评估后，加拿大卫生部认为有必要增加新的用药限制，以更好地控制风险。吡格列酮药品专论中添加的新信息包括，该药不得用于任何阶段的心衰患者。
2010年6~7月 6月28日，JAMA和《内科学文献》分别在线发表一项回顾性观察研究和一项荟萃分析，揭示罗格列酮增大心血管风险。
7月13-14日，FDA顾问委员会会议对罗格列酮心血管安全性进行重新评估，以压倒性投票结果支持在美国市场继续提供罗格列酮。
2010年9月 9月23日，欧洲药品管理局建议欧盟委员会暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可，罗格列酮将在未来几周内撤出欧盟市场。同日，FDA表示将严格限制该药的使用，仅用于那些其他降糖药物无法控制病情的2型糖尿病患者，以及目前正在使用罗格列酮并从中受益的患者。此外，FDA认为RECORD研究可能存在偏倚，责令召集一个独立的专家组来重新评估该研究，待评估结果出炉后可能采取其他措施。因伦理方面的原因，FDA还叫停了另一项旨在比较罗格列酮和吡格列酮安全性的临床试验（TIDE）。
2010年10月 我国国家食品药品监督管理局（SFDA）发布《药品不良反应信息通报》，要求警惕罗格列酮心血管不良反应，并提出了一系列建议。与此同时，SFDA和卫生部发布通知，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理。
2011年4月 发表在《欧洲心脏杂志》的一项回顾性观察研究对10万余例有或无MI病史的20岁以上2型糖尿病患者单独服用磺脲类降糖药的心血管死亡风险进行了评估。中位随访3.3年结果显示，无MI史患者服用格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲的心血管死亡风险显著大于二甲双胍，这种风险在有MI史者中进一步增大，而格列齐特和非磺脲类促泌剂瑞格列奈的风险与二甲双胍相似。 | 
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