克林霉素磷酸酯的“不良反应”

克林霉素磷酸酯的“不良反应”

—— 解析“克林霉素磷酸酯”生产工艺和质量标准

夏振华，秦贇，王明珊

（苏州第四制药厂有限公司，江苏 苏州 215008）

《抗感染药学》2007年第3期

    克林霉素磷酸酯(Clindamycin Phosphate,CMP)是林可霉素系列产品之一， 原普强公司（现美国辉瑞公司）于70年代开发产品。林可霉素系列产品已发现10多个化合物，其中有4个化合物用于临床。盐酸林可霉素经三级发酵提取产生，主要制成胃肠道给药剂型——胶囊剂；非胃肠道给药剂型——小容量注射剂。发达国家一般用于兽药（目前美国人用原料药1年只有300Kg）。盐酸克林霉素是盐酸林可霉素经氯化、水解、转相提取、精制而成，其疗效是盐酸林可霉素2～16倍，但由于盐酸克林霉素非胃肠道给药副作用大，注射疼痛，一般制成胶囊剂，国外市场无注射剂，因而研制CMP（工艺下述），用于非胃肠道给药——注射剂或溶液剂（外用，治疗青春痘）。由于盐酸克林霉素味苦，制成克林霉素棕榈酸酯小儿糖浆剂。 CMP和克林霉素棕榈酸酯体外无抑菌活性，进入体内经磷酸酯酶水解为克林霉素起到活性作用。
1、CMP不良反应简要综述
    国外期刊发表的不良反应主要为：（1）胃肠道反应，一般为长期用药反应；（2）过敏性反应，如：大剂量快速给药引起血压下降、心电图变化和心跳、呼吸停止等； 皮疹水肿 ，但不良反应发生率低，症状较轻。
    我国生产的林可霉素注射剂、盐酸克林霉素胶囊剂使用时间长，不良反应较少。2001年后，盐酸克林霉素注射剂、注射用CMP产量成倍增长，剂型、规格众多，导致原料药需求量聚增，从每月500 Kg增至10000 Kg，生产厂家十几家。为降低成本，存在多种生产工艺。质量控制标准、检测分析方法、法规工作跟不上市场发展。出现的“不良反应”类型增加：（1）、过敏反应；（2）、皮肤、黏膜反应；（3）、消化系统反应；（4）、神经系统反应；（5）、其他反应[1]。特别是过敏性休克后果严重，已有克林霉素注射剂致人死亡和休克[2-3]
的报道。
    在国外CMP使用已有30年历史，经与国外同行交流并查阅国外的文献，CMP的不良反应甚少。如果CMP是合格产品，且临床按照规定使用，产生不良反应放可认为是ADR，尽管报道的“不良反应”类型增加，但不能简单的认为CMP不良反应多，只有少数是真正意义的ADR，大多数是临床使用不当、剂型不合理、原料药质量存在问题（严格讲是质量标准和检测分析方法不能很好的控制产品质量）引起的药物不良事件。
    本文主要从原料药生产工艺和质量标准两方面对CMP“不良反应”进行探讨。
2、CMP生产工艺特点
    盐酸林可霉素经过在含有机碱溶剂的混合溶剂中用三氯氧磷氯化、水解、转到有机相提取、精制而成盐酸克林霉素或盐酸克林霉素醇化物（盐酸克林霉素的前期中间体），经缩合保护3、4位羟基，用三氯氧磷磷酰化、水解、经过大孔树脂提取、精制而成CMP。 CMP生产工艺具有以下特点：（1）两次使用强酸性三氯氧磷，两次高温水解，而且起始物料为发酵产品，容易产生大分子高聚物；对不锈钢产生腐蚀，产生大量的金属离子；（2）通过调节酸碱均溶于水，不能转相提取，只能通过大孔树酯提取，对高聚物、金属离子等杂质去除、澄清度的改善效果不佳；（3）使用的溶剂种类多，易产生溶剂残留。CMP性质和生产工艺特点使本品质量不易满足注射剂用的原料药的要求。
3、CMP中、外质量标准的对照  
    目前，国内、美国、欧盟的同行质量标准及有关检验方法有一定差异。
3.1 相关物质
    CMP相关物质很多，尤其在不同分析方法、不同工艺情况下相关物质种类和含量差异甚大，对国内、外7家公司生产的品种进行检测，发现相关物质多达10种，至少3种，如：（1）林可霉素（反应物残留和降解产物）；（2）林可霉素磷酸酯（反应物残留的副产物）；（3）克林霉素B磷酸酯（反应物杂质产物）；（4）7-表克林霉素磷酸酯（反应副产物）；（5）克林霉素（反应物残留和降解产物）；（6）其他已知杂质（涉及商业机密不能披露，其含量较低）；（7）其他一些未知杂质；（8）聚合物。总的来说国内和国外厂家总杂质要求差异不大，但存在单一杂质国内要求不具体而国外比较具体的差别，相关物质一般≤2.5%，其毒性也不会导致严重不良反应。
3.2重金属  国外部分公司要求用原子发射或吸收光谱定期监测原料药的重金属，因为工艺中采用设备为金属材料，在CMP酯生产工艺中多使用三氯氧磷作磷酰化反应剂，而三氯氧磷，遇水很容易水解为磷酸和盐酸。由于含氯的离子化合物很容易在水溶液中形成化学电池，极易腐蚀不锈钢部件。药品生产中使用的不锈钢设备一般为奥氏体不锈钢，多含Cr、Ni、Mn、Mo等金属元素，这些元素经腐蚀后可进入工艺过程中。另外原材料也可能含有金属元素，如活性炭活化工艺中多使用ZnCl2，而ZnCl2原料中极可能有其他金属元素，包括部分重金属元素。
3.3有机溶剂残留  几乎所有国外公司都要求按照ICH指南要求对所有有机溶剂残留进行检测，而国内尚未对这些项目进行检测，有时只测产品最后精制时使用的溶剂残留。
3.4测定方法  国内一般采用欧洲药典80年代的HPLC方法，其选择性差，能检测出的杂质很少。由于CMP酯有关物质种类多，而且容量因子差异大，保留时间从4min～60min，甚至不能在同一体系被洗脱出峰，此HPLC方法对控制产品质量极为不利。较好的公开方法是美国药典采用梯度洗脱HPLC方法，此法能将几乎所有相关物质分离检出。应用该方法测出国内一些厂家的产品，均发现有大分子高聚物的存在，这可能是导致“不良反应”的主要原因。CMP应用紫外光末端210nm作为吸收检测波长，流动相此波长下也有紫外吸收，基线波动在35min后出现几个较大的“鬼”峰，影响大分子高聚物的测定。
4、讨论：
4.1 使用不当、剂型不合理  本品不能大剂量使用，所以不宜制成大容量注射剂，使用时滴液速度不能快。本品在溶液中不稳定，特别偏碱和高温情况下，不适合进行加热灭菌等。
4.2 大分子高聚物 对CMP原料药应增加大分子高聚物测定，对其与不良反应的相关性应进行系统研究。
4.3 溶剂  对CMP原料药宜严格按照ICH要求对每批产品所有使用的溶剂包括合成步骤中使用的溶剂进行残留量测定，测定方法宜使用顶空毛细管GC法。
4.4 金属离子 对CMP原料药的金属离子宜进行研究并实施监测。
    总上所述，可以认为引起2006年CMP导致的不良事件的主要原因是：（1）使用方法不当；（2）剂型规格不合理；（3）现行质量标准和分析方法不能很好地控制和提高产品质量。（现有质量标准很可能把不合格产品判为合格产品，并认以是“不良反应”）。
    临床大量使用CMP已有20多年历史，本品其有很好穿透性特点，疗效显著，是个不错的品种，对本品工艺流程、质量标准及其相关杂质毒理进行系统研究已显得十分必要。
因知识有限，本文观点仅供交流和参考。

参考文献

[1] 陈幼亭.林可霉素与CMP酯的不良反应，[J]，抗感染药学，2005，2（1）：39-46
[2] 张恩源.克林霉素注射剂致人死亡一例报告，[J]，青海医药杂志，2005，35（5）：59
[3] 杨洛鑫.克林霉素磷酸酯致过敏性休克1例，[J]，中国医院药学杂志，2005，25（8）：791