乳腺癌疗效预测研究新看点

乳腺癌疗效预测研究新看点

作者：郝春芳

来源：中国医学论坛报 日期：2011-07-15

　　一直以来，乳腺癌以其高发病率吸引着众多研究者的目光。如今，乳腺癌的多学科综合治疗理念深入人心，丰富的治疗手段及药物选择的有序结合，使其复发和死亡率显著降低，更成为实体瘤治疗领域中的成熟典范。随着乳腺癌进入到“分子诊断”时代，乳腺癌治疗也越来越强调“分类治疗”，乳腺癌的临床研究则越来越细化而深入。近期，有关乳腺癌治疗疗效预测的研究报告较多，值得关注。

　　郝春芳，主治医师， 2001-2004年于军事医学科学院就读硕士研究生，师从于著名乳腺癌治疗专家宋三泰教授、江泽飞教授，从事乳腺癌临床治疗10余年。

　　看点1 分子标志物： 准确预测疗效需要整合更多信息

　　肿瘤生物标志物，早已成为肿瘤个体化治疗的“关键词”之一，其研究持续受到关注。肿瘤生物学特征的差异可能是影响治疗疗效的主要因素，这已成为共识，疗效预测标志物的筛选及个体化治疗的优化成为医生和患者的共同期待。

　　今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，佩雷斯（Perez）教授报告了NCCTG辅助试验N9831中PTEN蛋白表达对曲妥珠单抗辅助治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期乳腺癌获益的影响。这是迄今为止最大的、在抗HER2治疗中评估PTEN表达或缺失意义的研究。在入组的3505例患者中, 有1802例患者进行了PTEN分析，中位随访时间6.1年。1341例患者PTEN表达阳性、461例为PTEN阴性。3个治疗组结果显示，PTEN状态对无病生存无明显影响。

　　这项研究数据证实，与一些临床前和小型临床研究结果相反，PTEN表达的缺失与曲妥珠单抗辅助治疗中肿瘤的敏感性下降无关；曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌均显示临床获益，无论PTEN表达的状态。该研究显示，PTEN的表达或缺失不能排除HER2阳性乳腺癌患者进行曲妥珠单抗治疗并获益。

　　另外一个阴性结果是CYP2D6基因多态性检测。对此，ATAC研究及BIG 1-98研究均作了回顾性分析，得到类似的结果。CYP2D6表型不能作为绝经后患者内分泌治疗药物选择的参考；而患者治疗后是否出现潮热，也不能作为他莫昔芬是否有效的判断依据。

　　TEAM研究随访2.75年的结果显示， HER1、HER 2、HER 3阴性的患者能从芳香化酶抑制剂（AI）治疗中获益更多，依西美坦组无复发率显著优于他莫昔芬组，而HER1～3阳性患者预后较差（HR=1.6），且不能从AI治疗中获益更多（HR=1.14）。

　　另外，基巴克（Kieback）等回顾性分析了TEAM研究的德国队列，结果显示，乳腺癌患者在他莫昔芬或依西美坦治疗期间出现绝经症状或关节痛/肌痛与总生存改善相关。共1502例患者被纳入分析，他莫昔芬组739例，依美西坦组763例。在接受依西美坦治疗的患者中，与未报告者相比，报告有绝经症状或有关节痛/肌痛者的无进展生存获显著改善。他莫昔芬组无显著差异。

　　ACOSOG Z1031研究，来曲唑、阿那曲唑和依西美坦新辅助治疗头对头研究结果显示，在临床缓解率以及Ki-67水平的改变方面，来曲唑获益最多。而基线Ki-67低水平以及管腔型（Luminal）A型乳腺癌新辅助AI治疗疗效更佳。

　　迄今为止，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2仍是乳腺癌治疗最为成功的三个靶点，并导致乳腺癌治疗里程碑式变革。乳腺癌分子谱奠基人之一，佩鲁（Perou）指出：“通过这些生物标记分组治疗后，乳腺癌患者的预后得到改善，这具有重要意义。目前，我们需要在现有的分组基础上进一步细分，整合新的生物标记，并跟踪疗效。”

　　应该说，准确的疗效预测指标会帮助我们在治疗前“了解敌情”，有的放矢，既丰富了医生的工具箱，又减少了患者过度治疗的风险。但是，肿瘤细胞分子网络纷繁复杂，可能存在多条途径的交叉，多个关键因子的影响，我们对它的了解或许还只是冰山一角。

　　尽管抗血管生成药物贝伐珠单抗在乳腺癌领域遭遇“滑铁卢”，我们仍然看到它在三阴性乳腺癌亚组中的良好表现。Ki-67，这个同样在亚组分析中脱颖而出的指标是否禁得住考验，现在下结论还为时过早。疗效预测标志物也需要在前瞻性随机对照临床研究中得以确认，同时，还需要大量的临床实践加以证实。

　　看点2 体质指数： 影响肿瘤预后的健康问题

　　体质指数（BMI）是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准。

　　奥地利研究者发现，在较年轻的乳腺癌患者中，阿那曲唑疗效与BMI数值呈负相关。研究者对ABCSG-12试验数据进行回顾性分析。该试验在绝经前的内分泌反应性乳腺癌患者中，比较了戈舍瑞林联合他莫西芬或阿那曲唑的疗效。与体重正常的患者相比，超重患者的无病生存率和总生存率均有下降趋势。在阿那曲唑组，这一差异具有显著性（HR=1.60，P=0.02）；超重患者的死亡风险也翻倍（HR=2.14，P=0.01）。他莫西芬组中未见BMI与预后相关。

　　研究者分析，BMI与阿那曲唑联合戈舍瑞林治疗效果的关联，可能是通过影响芳香化酶的可利用性和（或）戈舍瑞林的卵巢抑制作用而实现的。

　　美国研究者阿德姆依娃（Ademuyiwa）等报告的一项回顾性研究表明，排除了临床因素的影响，肥胖跟三阴性乳腺癌患者无复发生存和总生存没有明显的相关性。研究分析了1996 年7月至2010 年7月接受治疗的418例三阴性乳腺癌患者。校正明显的临床因素后，分析BMI与无复发生存和总生存的相关性。结果显示，肥胖患者无复发生存的HR为0.81。同样，总生存与BMI也不相关。多变量分析显示，接受化疗、导管癌组织类型、Ⅲ期疾病分期和肿瘤较大是总生存的独立预测因素。

　　对于上述研究，更多提示给我们的是重视患者健康教育。既往临床实践中，我们可能更关注和治疗肿瘤相关的体重减轻。实际上，患者在饮食、运动及生活中诸多方面都渴望得到医生的指导。在倡导“科学治疗与人文关怀的”今天，患者的健康教育也应纳入医疗实践。

　　看点3 循环肿瘤细胞： 预测肿瘤预后的新方式

　　循环肿瘤细胞（CTC）是指进入外周血循环的肿瘤细胞。2004年，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上最早报告，治疗前CTC数目是转移性乳腺癌患者无进展生存和总生存的独立预测因素。

　　CTC检测方法多由富集分离和标记鉴定两部分组成。细胞查找（CellSearch）系统和实时定量逆转录聚合酶链反应法是最常用的CTC检测方法。前者特异性较好、可获取形态学信息并可计数，后者敏感性更高。目前，美国已批准CellSearch用于晚期乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的监测。

　　近期，德国拉克（Rack）等报告了SUCCESS试验中3658例早期乳腺癌患者CTC与预后的关系，CTC阳性乳腺癌患者的无病生存、无远处转移生存和总生存均显著较差。法国皮耶尔加（Pierga）等报告了267例转移性乳腺癌一线化疗中CTC对预后的预测价值，结果显示，CTC是无进展生存和总生存的独立预后因素，化疗后CTC数目的变化与临床预后相关。目前，CTC在中国的临床数据——CBCSG004多中心研究已经在收集数据进行中期分析。

　　如何将CTC更好地应用于临床实践？CTC是否可替代影像检查评价疗效？如何应对CTC检测高昂的费用和假阴性问题？对于活检困难的转移性乳腺癌，CTC能否替代组织活检？其生物学行为是否会发生变化？解决这些问题或许会对未来乳腺癌的治疗有重要意义。

　　作者：天津医科大学附属肿瘤医院 郝春芳

学习了，还有很多需要进一步研究的。等待