正确认识和处理阿片类药物不良反应

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员 于世英教授     中华麻醉学会疼痛专业委员会主任委员 徐建国教授


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    便秘是阿片类药物最不易耐受的重要不良反应之一

     阿片类药物是治疗中重度疼痛的最主要药物,但与阿片类药物相关的不良反应可能制约其临床应用。2002年美国凤凰国际调查公司要求医师填写临床遇到的主要问题:其中认为便秘是最重要阿片类药物不良反应者占47%,认为便秘是次重要不良反应者占38%,远远超出其他不良反应比例。在美国中西部医院对60例患者的调查也表明,97%的患者对疼痛治疗满意,但超过95%的患者在使用吗啡后均出现便秘。阿片类药物其他常见的不良反应包括恶心、呕吐和嗜睡,患者通常在一周内耐受;较为严重的不良反应如通气不足,患者也极易耐受;而患者最不易耐受的不良反应就是便秘。临床上甚至大量使用缓泻剂,某些患者的便秘症状仍然持续存在。

     便秘,临床上称之为阿片类药物引起的肠道功能障碍(OBD),除了便秘症状外,其他典型特征还包括粪便为团块或者硬结状、排便费力、肠道运动减少、排便不尽感、腹胀、胃食管反流等。未得到及时控制的阿片类药物不良反应可引起严重并发症:粪便嵌塞引起失禁和腹泻;肠道阻塞引起恶心、呕吐和厌食;口服药物不完全吸收;尿潴留和尿失禁;意识错乱。

     便秘可以使患者的肠道功能严重下降,患者不适感增加,成为有效缓解疼痛的最大障碍。同时,便秘可严重影响疾病的治疗,使治疗中断,大大延长患者的住院时间,严重影响患者的生活质量。美国明尼苏达州使用SF-36量表研究观察到,便秘严重影响患者的生活质量(126例);加拿大便秘患者自我报告的SF-36评分显著低于正常人群(472例);澳大利亚的研究发现,便秘严重影响患者的精神和身体健康(227例)。

   

    阿片受体在便秘中的作用

     阿片类药物根据受体亲和性的特征和药理作用可分为受体激动剂、激动-拮抗剂和拮抗剂,纯阿片受体激动剂呈剂量-效应关系,即随着剂量的增加,疗效增加,不良反应也增加。

     阿片受体之一μ-受体,作用于中枢神经系统主要产生镇痛作用,而在胃肠道激活则主要抑制胃肠道的蠕动、减少胆汁、胰腺的分泌(见表1)。芬太尼在中枢与胃肠道的药物分布比例是1∶ 1.1,而吗啡是1∶ 3.4,这就不难解释为什么长期口服阿片类药物可引起严重的便秘。

   

    控缓释阿片类药物便秘发生率比较

     便秘是吗啡最令人烦恼的副作用

     阿片类药物诱导的肠道功能障碍、恶心、呕吐、尿潴留、瘙痒和镇静等是阿片类药物的典型不良反应,其中吗啡诱导的便秘发生率远远高于其他药物(图1),除了与受体分布有关之外,吗啡活性代谢产物M6G更能严重地抑制胃肠的运动。

     芬太尼透皮贴剂的便秘发生率相当于口服缓释吗啡的1/3-1/2

     一项荟萃分析研究评价了8项比较芬太尼透皮贴剂与口服控缓释吗啡在癌痛和非癌痛患者中疗效和安全性的试验。两个治疗组(1220例)从基线水平至治疗第28天“即时”疼痛评分均发生了显著改善(P值均低于0.001)。便秘是口服控缓释吗啡治疗的患者中最常报告的不良事件。芬太尼透皮贴剂治疗组发生便秘的患者数显著低于控缓释吗啡治疗组(分别为27%和57%，P <0.01)。

     芬太尼透皮贴剂的便秘发生率远远低于缓释羟考酮

     一项回顾性队列研究比较了控缓释阿片类药物治疗的便秘发生率。1836例患者分别接受不同药物治疗(601例患者接受芬太尼透皮贴剂,721例接受缓释羟考酮,514例接受缓释吗啡)。调整混杂因素后,与芬太尼透皮贴剂相比,缓释羟考酮的便秘发生风险高78%(P=0.0337),芬太尼透皮贴剂的便秘发生率远远低于缓释羟考酮引起的便秘。

     美国加州医疗中心的一项回顾性分析观察了2095例患者(芬太尼透皮贴剂组877例,缓释羟考酮组1218例),结果发现75例患者出现便秘,芬太尼透皮贴剂引起者28例,缓释羟考酮引起者47例。相对芬太尼透皮贴剂,缓释羟考酮便秘的发生率大约是2.55倍(95%可信区间为1.33~4.89,P=0.005)。65岁以上人群大约是7.33倍(芬太尼透皮贴剂518例、缓释羟考酮3178例,95%可信区间为1.98~27.13,P=0.003)。这项结果表明,使用芬太尼透皮贴剂者发生便秘的风险远远低于使用缓释羟考酮者,老年患者尤其值得推荐使用芬太尼透皮贴剂。

   

    芬太尼透皮贴剂治疗优势:缓泻剂使用较少、医疗费用相对较低、患者满意度较高

     一项多中心(26个)、随机、对照研究观察了131例经影像学、组织学或血液学检查确诊、合并有需要阿片类药物治疗的中重度疼痛的恶性肿瘤患者,治疗时间为4周。由以前使用的药物直接转化为芬太尼透皮贴剂,采用研究药物本身进行药物剂量个体化,不经过短效阿片类药物滴定。芬太尼透皮贴剂组有67例,初始剂量为25 ug/h,给药周期为72 h;控缓释吗啡组有64例,初始剂量为30 mg,给药周期为12 h,治疗1周后,芬太尼透皮贴剂组患者的便秘发生率显著低于口服缓释吗啡组(27%对57%,P=0.003),芬太尼透皮贴剂组中第一周内使用缓释剂的患者也显著低于口服缓释吗啡组(81%对96%,P=0.021)。

     由于不良反应减少和相关临床不良事件发生率降低,芬太尼透皮贴剂组的患者减少了辅助药物(包括缓泻剂的使用)、全科医师出诊及住院费用等方面的支出(见表2),患者更容易接受芬太尼透皮贴剂的治疗,满意度更高。

     总之,在慢性疼痛患者尤其是癌痛患者中,便秘是最常见的阿片类药物不良反应,严重影响患者的胃肠功能和生活质量。我们必须在考虑使用缓泻剂的同时,考虑选择使用引起便秘风险较小的药物。芬太尼透皮贴剂受体选择性高,其胃肠道与中枢神经系统的药物分布比例远远低于口服吗啡的比例,因而其便秘发生率远远低于口服缓释吗啡、口服缓释羟考酮,由此带来的安全性和费用都更优,因此,芬太尼透皮贴剂不失为慢性癌痛治疗的一种最佳选择。



   责任编辑 吕国平

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