2008我的药迅

药物与临床
抗感染药物溶媒的合理选择
中国药典规定为了静脉用药的安全、有效、及时，不但要从药品的质量抓起，如制剂质量，药物配伍正确性，用药禁忌等，而且要从溶媒选择，配药操作，用药速度和用药监护等各方面严加保证。其中能否正确选择溶媒对药物稳定性和救治工作是十分重要的，抗感染药物溶媒选择不当占不合理用药的比例很大。静滴抗感染药物是临床上进行药物治疗的重要用药途径，因其起效快，生物利用度高，便于血药浓度控制等优点，倍受临床医生重视，并作为抢救危重病人的首选救治手段。但是，个别医生使用抗感染药物时凭经验用药，对溶媒的选择不太重视，下医嘱常习惯用药，随意性很大，在选择溶媒时，随意选用5%或10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、复方氯化钠注射液做溶媒，实际上这些液体的PH值有很大差别。中国药典规定5%葡萄糖，10%葡萄糖注射液PH为3.2～5.5（临床上所用的葡萄糖注射液为防变色，其PH常调在3.8～4.0）5%葡萄糖氯化钠注射液的PH为3.5～5.0，0.9%氯化钠的PH为4.5～7.0，复方氯化钠注射液的PH为4.5～7.5。抗感染药物性质多不稳定，都有一定的的PH范围要求，临床医务人员应选择适宜的溶媒，以确保临床效果。
1 青霉素类
青霉素G混合于PH值为4.5的溶液中4h效价损失10％，而在PH3.6时，1h 即损失10％，4h损失40％。阿莫西林钠在含葡萄糖的输液中会变色和降效，并与温度和时间成正比。而氧哌嗪青霉素由于其结构关系，形成盐后只在葡萄糖注射液中稳定。氨苄西林－舒巴坦用 10％葡萄糖注射液或5％葡萄糖氯化钠注射液稀释，药效降低，室温 1h失效。这种情况由于肉眼观察不到，所以带来的危害性往往是严重的。
2 头孢霉素类
头孢拉定在氯化钠注射液中常温25℃，4～5h内稳定，含量保持95％以上，但在10％GS注射液中分解速度快，显然与氯化钠注射液和注射用水配伍使用稳定，必需输入10％GS 注射液时，应在2h内滴完。头孢三嗪在10％GS，5％GS，含糖盐水配伍输液时，随着时间推移，颜色可变深，与10％GS注射液配伍后，在室温 25℃～35℃下，6h含量低于90％，所以在输液时本药品应做到现配现用。此外，有些药物与输液配伍，虽然用肉眼观察不到沉淀，但用微孔滤膜显微镜及电子显微镜法可观察有大量的微粒或微晶存在。文献报道50ｇ/L葡萄糖注射液溶解头孢哌酮致溶液混浊或溶解不完全，头孢哌酮的水溶液PH值为5～6.5，而5％葡萄糖注射液的PH值为3.2～5.5，低PH值的葡葡糖注射液可能使头孢哌酮的弱酸盐析出，而葡萄糖注射液热压灭菌后的分解产物5-HMF，可进一步分解为甲酸、乙酰乙酸及有色的多聚物，有色多聚物与头孢哌酮发生反应，可影响药物的溶解。头孢噻肟钠溶于5％葡萄糖注射液（PH 小于 4.05）产生白色混浊。
3 大环内酯类
临床常用的此类抗感染药物为乳糖酸红霉素，其5％水溶液PH为6.5～7.5，即其水溶液在PH7左右时较稳定， PH 大于8或小于4易水解失效，本品若直接用生理盐水或其他无机盐类溶液溶解会产生沉淀。一般以0.3ｇ 加6ml注射用水配成5％溶液，溶解时如出现乳状不溶解物，是因浓度过高，酌加注射用水即可澄清，再加入适量5％葡萄糖或生理盐水静注或静滴。
4 氨基糖苷类
庆大霉素（PH4.0～6.0）和丁胺卡那霉素（PH6.0～7.5）。庆大霉素的作用受PH 值影响较大，其在PH8.5时抗菌效力比 PH5.0时约强100倍。因此，0.9％氯化钠注射液可作为庆大霉素静脉给药的溶液。也可在5％～10％葡萄糖注射液内加入0.6ml～2ml   5％碳酸氢钠以提高溶液PH值，增强疗效。但庆大霉素的毒性也随之增加，此时应相应减少庆大霉素的用量。丁胺卡那霉素极易溶于水，其注射液在室温下较稳定，药液变成微黄色不影响疗效。但其稀释液应该在24h内用完，其最适宜的稀释液是5％葡萄糖、5%葡萄糖氯化钠注射液、0.9％氯化钠注射液。
5 四环素类
复方氯化钠注射液中含有氯化钙，其钙离子可与四环素络合，使四环素降效，故四环素不宜与复方氯化钠注射液配伍静滴，可选不含钙的葡萄糖溶液做溶媒。
6 氯霉素类
氯霉素PH为6.5～8.5，微溶于水，易溶于碱性溶剂中，与酸性药液混合易产生混浊或沉淀，故适宜在生理盐水中静滴。
7 磺胺类
磺胺嘧啶钠注射液PH值9.5～11.0，与 PH4.0以下的葡萄糖液及其他酸性溶液混合后易析出磺胺嘧啶结晶，进入血液可造成栓塞，因此宜选用生理盐水或PH4.0以上的葡萄糖注射液为溶媒。
8 其他常用抗感染药物
林可霉素的10％水溶液PH为3.0～5.5，可稀释于生理盐水或5%右旋糖酐中静滴。磷霉素的钠盐水溶液PH为4～11时短期稳定，可稀释于5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖盐水中静滴。环丙沙星、氧氟沙星以及诺氟沙星均直接静滴，不宜加入其他药物。穿琥宁注射液的主要成分即为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，因此也忌与酸性药物配伍，如用低PH的葡萄糖注射液滴注有可能游离析出。表阿霉素溶于5％葡萄糖氯化钠注射液或复方氯化钠注射液产生红色漂浮状不溶物。抗感染药物溶媒的合理选择和稳定性（见表1），
表 1 常用抗感染药物溶媒的选择和稳定性
抗感染药物            最佳PH          最佳溶媒                稳定时间（ｈ）
青霉素                 6～7              NS，GNS                1～8
氧哌嗪青霉素          ４～５            ☆５％GS                0.5～２
羟氨苄青霉素          3.5～5.5              NS                    0.5～４
头孢噻肟钠             4.5～７           NS，H2O                 0.5～１
头孢哌酮               3～5.5            ＃NS，5％GS，RL        0.5～２
复达欣                 3.5～6.5           GS，NS                 0.5～6
头孢米诺钠             4.5～6            GS,GNS,NS,RS            0.5～２
头孢曲松钠             4.5～6.5          ＃NS，5％GS             0.5～１
头孢他啶               3.5～5.5          ＃5％GS，NS             １～２
头孢哌酮舒巴坦钠       3.5～5.5          ＃５％GS， NS           0.5～１
美罗培南               4.5～6.5          NS, GS, GNS              0.5～６
卡那霉素               4.5～6.5          GS,NS                   1～6
丁胺卡那霉素           4.5～6.5          GS,NS                   1～4
依替米星               4～5             NS,5％GS                0.5～１
奈替米星               4～5              NS,GS                  0.75～２
妥布霉素               4.5～6          GS, NS ,GNS, RS,RL         1～6
庆大霉素               4～6           NS,5％GS,GNS              1～4         
氯霉素                 5.5～7          ＃NS,5％GS                １～４
左氧氟沙星             4.05             GS, GNS ,NS               1～1.5
四环素                 3～5            ＃NS,GS,GNS              1～6
阿奇霉素               4.5～6.5          NS,5％GS                1～3
乳酸红霉素             6～8            ＃5％GS,NS               1～4
多粘菌素Ｅ             4～5.8          ＃5％GS,NS                1～4
万古霉素               3.5～6.5          ＃5％GS,NS              1～2
去甲万古霉素           4～6            ＃5％GS,NS               1～2
克林霉素               3～5          GS, GNS,NS, RL, RS          1～2
林可霉素               4.5～6.55          GS，NS                0.75～4
氟康唑                 4.8             NS,20％GS,GNS,RS         1～4         
磺胺嘧啶钠             9             ☆＃NS, 5％GS              0.75～2
异烟肼                 4～5             GS, NS                   1～3
大蒜素                 5～6              GS,GNS                 0.5～５
鱼腥草                 6.5～7.5          10％GS                  0.5～2
穿心莲内酯             4.4～6            GS，NS                 0.5～3
注：选用溶媒排列顺序是按首选、次选排列的，所用溶媒均为注射用溶媒。
H2O：灭菌注射用水；NS：生理盐水注射液；GS：葡萄糖注射液；
GNS：葡萄糖氯化钠注射液；RL：平衡盐水注射液；RS：复方氯化钠注射液。
＃：先用注射用水溶解后再用溶媒稀释。
☆：在特定溶液中稳定，或需调溶媒的PH值后再稀释。

复方氨基酸注射液不良反应分析
    复方氨基酸为肠道外营养药，常用于创伤、烧伤、手术前后患者的蛋白质及营养缺乏，改善由于肠道功能失调引起的蛋白质消化和吸收障碍，纠正肝硬化、肝病所致的蛋白质合成紊乱，治疗肝昏迷，提供慢性、消耗性疾病、急性传染病、恶性肿瘤及体质虚弱不能正常进食或超高代谢、病情危重患者的静脉营养。因其安全性高，临床上应用广泛。近年来，由复方氨基酸引起的严重不良反应时有发生。我院上报的ADR中，除外抗感染药物，复方氨基酸注射液引发ADR的频率最高。本文收集文献报道的复方氨基酸引发的ADR，迸行统计分析，归纳总结了ADR发生的一般规律、特征及有关机制，为临床用药提供参考。
1.年龄与性别分布
复方氨基酸引发ADR的报道共有137例，137例病例中，年龄最小的l0个月，最大的83岁。ADR发生与性别没有显著关系，男女比例几乎相等。大于40岁年龄段有升高趋势，这与中老年人发病率增加，给药机会增多，老年人各系统出现机能活动衰退、药物代谢能力减弱等诸多因素有关。
2.发生ADR的时间分布
107例ADR发生在用药过程中，占78.1%，且有83例是在半小时内发生，最快的可在2min之内出现。说明ADR多在短期内发生，提示医护人员应当密切注意患者用药后30min内的临床反应，及早发现及时处理，防止严重ADR的发生。30例ADR发生在用药结束后，最迟的可在持续用药52天之后发生，且是严重的过敏性休克，说明复方氨基酸存在迟发性不良反应，临床不可掉以轻心。
3.ADR的因果关系评价
药品不良反应评价标准中，“肯定”的评价标准必须是“再次用药不良反应再次出现”。在实际临床工作中，一旦怀疑发生ADR，医生往往停用该药不再使用，所以“很可能”的评价结果较高。
4.ADR的程度、分级及转归
复方氨基酸作为注射给药，所引起的不良反应多为变态反应，严重程度多为中度、重度。轻度不良反应报道的较少，这里有可能存在漏报情况，因为较轻的ADR容易让医护人员忽视或者意识不到。
ADR治愈好转率达97．8％，说明大部分的ADR只要发现及时，是可以治愈的，就连严重的过敏性休克，只要抢救及时、措施得当，亦可成功。复方氨基酸在应用中有较高的过敏性休克发生率甚至死亡，提示复方氨基酸并非完全安全的用药，它严重的不良反应当引起临床充分的重视和警惕。
5.ADR与用药情况的关系
10例直接怀疑滴速过快导致ADR，合并用药发生ADR的比例高于单独用药，合并用药可使ADR发生率增高。
6.ADR与患者基础疾病的关系
发生ADR排在前5位的系统基础疾病依次是：消化系统的肝胆病；呼吸系统疾病；肿瘤；外伤及术后；其它消化系统疾病。肝胆病排在首位，这与肝炎、肝硬化等肝脏疾病对支链氨基酸的应用密切相关。3例死亡的患者均有呼吸系统的原患疾病，2例为结核性胸膜炎，l例为支气管哮喘。结核患者易产生过敏体质，并对氨基酸高度过敏。亚硫酸盐是氨基酸溶液中普遍使用的抗氧化剂，由它引起的不良反应影响了氨基酸应用的安全性。据流行病学调查发现，有哮喘史的患者对亚硫酸盐最为敏感，约有10％的患者对其过敏，产生严重的ADR。上述基础疾病发生ADR的排序，也是复方氨基酸在临床上各种应用的体现。
7.ADR与既往过敏史的关系
137例ADR中，7例有继往过敏史，3例对青霉素过敏，4例分别对鱼腥草、磺胺类、VK1及某些食物过敏；21例没有过敏史；109例不清楚。李世荫等人认为，有过敏性疾病和药物过敏史的患者更易发生药物变态反应。这里的统计数据也表明临床医师可能没有充分重视患者的既往过敏史。复方氨基酸虽然是比较安全的药物，但曾有过氨基酸过敏及其它药物或食物过敏的患者均应慎用。
8.ADR的临床表现及有关原因分析
137例ADR涉及人体多个器官、系统，临床反应复杂多样，ADR类型、涉及系统及主要临床表现见表1。ADR发生的有关机理分析如下：
表1   ADR类型、涉及系统及主要临床表现
涉及系统        例数        ADR类型        主要临床表现
泌尿系统        3        急性肾损害        尿量减少、血尿、血尿素氮↑，肌苷↑
循环系统        1        心房纤颤        心电图显示心率失常、胸闷、心慌
消化系统        5        腹痛1、腹泻2、        持续性剧痛伴阵发性加重，水样腹泻
                胆汁淤积2        皮肤、巩膜黄疸加重、直接胆红素↑
呼吸系统        3        重症支气管哮喘1        气紧、胸闷、大汗、喉头胸部哮喘音重
                咯血2        血量80-100ml
神经系统        1        头痛        头痛加剧、难以忍受
变态反应        118        静脉炎72        静脉隆起变硬、皮肤线状充血达上臂
                过敏性休克37        面色苍白、胸闷、气急、脉微、口唇紫绀、恶心呕吐、血压骤降、意识丧失
                过敏反应7        四肢颤抖、全身乏力、面色苍白、心跳加快、出汗、体温↑、出现皮疹点
                药疹1        全身密布红色丘疹、斑丘疹、瘙痒加剧
                过敏性哮喘1        烦躁、呼吸困难、颜面口唇四肢端发绀
其它        3        麻风1        麻风症状、病理确诊
                口腔粘膜炎1        口腔充血、水肿、舌缘、舌粘膜处溃疡
                短暂失明1        双目视物不见、光反应存
死亡        3        消化道大出血1        因结核性胸膜炎致消化道大出血而死
                深度昏迷不治1        因结核性胸膜炎致深度昏迷而死
                诱发哮喘1        哮喘发作致死
8.1静脉炎。
最常见的诱因是静脉穿刺、输入高渗溶液或刺激性较大的药物。静脉使用的时间越长，本病的发生率越高，多数为无菌性，少有全身反应。原因主要有以下几方面：
⑴药物浓度：复方氨基酸含山梨醇、电解质等多种成分，浓度高，能量大，属高渗溶液，对血管壁有刺激性。
⑵输注速度：复方氨基酸渗透力强，快速输入血管后，使血管壁细胞膜内外渗透压失去平衡，管壁所受压力增大，磨擦力增大，受到损伤。
⑶输液温度：过凉的输液剌激血管壁，造成血管痉挛而致疼痛。
⑷血管损伤∶长期输液使局部血管壁受损，引起反射性疼痛。
8.2过敏性休克。
过敏性休克是以药物作为特异性过敏原作用于过敏患者导致周围循环不足为主的全身速发型变态反应。其机理为以药物为特异性过敏原与肥大细胞上相应受体结合，从而释放组胺、缓激肽、慢反应物质，发生变态反应。导致休克发生的原因有以下几方面：
⑴输液滴注过快。直接输入原液，未做稀释。
⑵与过敏体质及特异性过敏原有关。过敏反应中，除过敏体质外，还有药物因素。可能药品在生产过程中混有其它杂质或其代谢产物与体内蛋白等载体发生抗原-抗体反应，故而出现一系列过敏症状。
⑶亚硫酸盐引起的不良反应。
8.3短暂失明。系用复方氨基酸静滴而致的过敏反应之早期特征表现——视网膜动脉等血管痉挛。
8.4麻风反应。复方氨基酸导致体内免疫平衡紊乱，引起对麻风菌的超敏反应从而诱发麻风。
8.5肾功能损害。可能与复方氨基酸中的山梨醇引起肾小球滤过率及肾小管重吸收功能下降有关。
9.ADR的处置对策
9.1注意滴注速度。氨基酸及其制剂中所含的非蛋白能源木糖醇，滴入过快会导致氨基酸从肾脏大量损失，产生酸中毒，还会引起恶心、呕吐、心悸、胸闷、头痛、发热等不良反应。通常规定：营养用氨基酸40～60滴／min；肝病用氨基酸＜40滴／min；肾病用氨基酸15～20滴／min。
9.2防止静脉炎等发生。在输注高浓度氨基酸时最好并用5%或l0%葡萄糖注射液，这里葡萄糖注射液不单是提供能源需要，更主要的是为了降低渗透压。两者单用时，最好用串联注射法。长期输注时，宜避开原针眼，自下而上移行，两侧肢体交替。
9.3不应在氨基酸中加入其它药物。如需配伍应用，应分开使用，以减少相互作用。
9.4滴注过程注意无菌操作，防止微生物污染，剩余药液不可留存下次使用。
9.5注意防止代谢性高氮血症所致的酸中毒及补钾等电解质保持酸碱平衡。长期、大剂量输液时，注意溶液中甘氨酸含量是否适宜，防止氨中毒。
9.6注意肝型、肾型、营养型3种氨基酸各有不同的适应症和禁忌症，不要混用。
9.7临床医护人员要重视对患者既往过敏史的询问，尤其应关注老人、小儿、孕妇、哺乳妇等特殊人群。对有过敏史特别是久病虚弱的过敏体质患者、哮喘病史患者，慎用该药。
9.8最好不要在家庭中静脉滴注使用，且应严格掌握适应证。加强临床监护观察，严密监测患者用药期间的临床反应，慎防ADR发生。
药政法规
卫生部办公厅
关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知
卫办医发〔2008〕48号
各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：
    《抗菌药物临床应用指导原则》发布以来，经过各级卫生行政部门、医疗机构和广大医务人员的共同努力，我国抗菌药物使用率、抗菌药物使用强度逐年下降，临床应用水平不断提高。但是，全国抗菌药物临床应用和细菌耐药监测显示，我国个别地区和部分医疗机构不同程度地存在抗菌药物不合理应用的现象，影响了医疗效果，加重了细菌耐药程度。根据卫生部抗菌药物临床应用监测专家委员会和细菌耐药监测专家委员会建议，现就进一步加强外科围手术期的抗菌药物预防应用和氟喹诺酮类等药物的管理，逐步建立抗菌药物临床应用预警机制的有关要求通知如下：
    一、加强围手术期抗菌药物预防应用的管理
    各级各类医疗机构应严格执行《抗菌药物临床应用指导原则》中关于预防用药指导原则的有关规定，纠正当前过度依赖抗菌药物预防手术感染的现象，加强围手术期抗菌药物预防应用的管理，对具有预防使用抗菌药物指征的常见手术，要参照《常见手术预防用抗菌药物表》（附件1）选择抗菌药物。
    二、加强对氟喹诺酮类药物临床应用的管理
    氟喹诺酮类药物在我国临床应用普遍，使用量大，细菌耐药率高，医疗机构必须严格掌握氟喹诺酮类药物的临床应用指征，加强管理。应参照药敏试验结果，应用于消化和泌尿系统外的其他系统感染；除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。
    三、严格按照抗菌药物分级管理制度规定，加强抗菌药物临床应用的管理
    医疗机构药事管理委员会应切实履行指导本机构合理用药的工作职能，开展以合理用药为核心的临床药学工作,加强对医务人员的抗菌药物合理应用教育、培训和监督工作，按“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”分级管理规定，建立健全抗菌药物分级管理制度，明确医师使用抗菌药物的处方权限，预防和纠正不合理应用抗菌药物的现象。
    根据当前抗菌药物临床应用的实际情况，决定将以下抗菌药物作为“特殊使用”的抗菌药物进行管理，医疗机构在使用时应严格掌握临床应用指征，经抗感染或有关专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方。
    （一）第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利；
    （二）碳青霉烯类抗菌药物：亚安培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、朵利培南；
    （三）甘酰胺类抗菌药物：替加环素；
    （四）糖肽类与噁唑酮类抗菌药物：万古霉素、去甲基万古霉素、替考拉宁、多粘菌素、利奈唑烷；
    （五）抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服剂、注射剂），伏利康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂。
    四、加强对抗菌药物临床应用的指导和监管
    地方各级卫生行政部门要高度重视辖区内细菌耐药监测情况，严格执行抗菌药物分级管理规定，根据《卫生部全国细菌耐药监测2006-2007年度报告》（附件2）的监测结果，结合本地实际情况，逐步建立抗菌药物临床应用预警机制，采取相应的干预措施：
    （一）对细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员。
    （二）对细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应该慎重经验用药。
    （三）对细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。
    （四）对细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。
    地方各级卫生行政部门要加强辖区内医疗机构细菌耐药监测管理工作，落实抗菌药物临床应用的指导、评价和监督检查的管理职责，对未按规定执行抗菌药物分级管理的医疗机构和违反规定使用抗菌药物的医师应严肃处理。
   附件1
常见手术预防用抗菌药物表
手术部位        抗菌药物选择
头颈外科手术        第一代头孢菌素
经口咽部粘膜切口的大手术         第一代头孢菌素+甲硝唑
心脏手术        第一、二代头孢菌素
神经外科手术         第一、二代头孢菌素，头孢曲松
血管外科手术                          第一代头孢菌素
乳房手术                               第一代头孢菌素
腹外疝手术                            第一代头孢菌素
应用植入物或假体的手术                第一、二代头孢菌素
骨科手术(包括用螺钉、钢板、 金属、关节置换)          第一、二代头孢菌素
胸外科手术(食管、肺)                  第一、二代头孢菌素；头孢曲松
胃十二指肠手术                        第二代头孢菌素
胆道手术                             第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，头孢哌酮，头孢哌酮／舒巴坦
阑尾手术                              第二代头孢菌素或头孢噻肟；+甲硝唑
结、直肠手术                          第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑
泌尿外科手术                          第二代头孢菌素；环丙沙星
妇产科手术                            第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑
    注意：对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素；耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医疗机构，如果进行异物植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等），可选用万古霉素预防感染。
药物警戒
罗氏制药公司修改达菲说明书
　　根据2007年11月27日美国食品药品监督管理局（FDA）儿科顾问委员会会议的建议，罗氏制药公司对达菲（Tamiflu，通用名：磷酸奥司他韦/ Oseltamivir Phosphate）的说明书做出了修订。
　　达菲有胶囊剂和混悬液两种剂型。在美国，达菲用于1岁及1岁以上儿童和成人流感的治疗和预防。说明书修订涉及“注意事项”部分，新说明书包括下述以“精神方面的不良事件”为副标题的信息和用药指南：
　　精神方面的不良事件：流感与多种神经系统异常行为和症状有关，包括出现幻觉、神经错乱和行为异常，有些病例甚至导致致命的结果。这些不良事件会在感染脑炎和脑病时出现，但也会在没有明显严重疾病时出现。药品上市后报告显示，在服用达菲的流感患者中出现神经错乱、行为异常而导致伤害的不良反应，以及一些致命的病例。这些报告大部分来自日本。由于这些事件是在临床操作中自愿报告的，因此无法确定发生的频率，但根据达菲的使用数据显示，这些不良事件的发生较为少见。报告的事件主要出现于儿科患者中，通常突然发病并迅速消失。达菲与这些事件的因果关系还不清楚，应密切监控流感患者的异常行为迹象。如果患者出现神经精神方面的症状，应对患者继续使用达菲治疗的风险和效益进行评估。
　　此外，对说明书用药指南中“达菲可能有什么副作用？”部分内容做出了修订：流感患者，尤其是儿童和青少年，在患病初期出现癫痫、神经错乱或行为异常的风险可能会增加。这些事件会在服用达菲初期或流感未能得到治愈时发生。因此，应对患者出现异常行为的迹象进行观察，如有任何异常行为出现，请立刻与医护人员联系。
　　疾病控制预防中心免疫措施咨询委员会建议，不能用达菲替代每年一次的疫苗预防接种。
美国FDA警示抗癫痫药有引起自杀想法和行为的风险
　　近期，美国食品药品监督管理局（FDA）向医疗专业人员发布关于抗癫痫药的安全性信息，警示治疗癫痫、双相情感障碍、偏头痛和其他状况的抗癫痫药具有增加自杀想法和行为的风险。
　　FDA分析了11种抗癫痫药与安慰剂对照研究的自杀相关事件的报告，报告显示服用这些药物的患者，自杀想法和自杀行为的风险（0.43%）约为服用安慰剂患者（0.22%）的2倍。由此估计，在每1000名药物治疗的患者中出现自杀经历的患者数比相应的安慰剂组多出2.1人。
　　早在2005年，FDA就对几个抗癫痫药物进行了初步分析，发现该类药物可能增加自杀风险，因此要求抗癫痫药的制药企业提供相关信息，并且要求信息应出自设计合理的对照试验。FDA接收并审查了11种药物的199个安慰剂对照试验数据。数据分析涉及药物治疗组27863位患者，安慰剂组16029位患者。药物治疗组有4名患者自杀，安慰剂对照组无患者自杀；药物治疗组有105份自杀想法或行为的报告，而安慰剂组仅有35份报告。患者在开始服药的第1周就观察到自杀想法和行为的风险增高，并至少持续到24周。该结果在研究的不同药物中大体一致，且各年龄组间没有明显的差异。
　　FDA药物审评和研究中心神经病学产品部主任Russell Katz博士说：“我们希望医疗专业人员了解最新的药物安全性信息，此次信息的发布是FDA和制药企业共同合作，并向医疗专业人员提供最新安全性数据的一个例子。”
　　对于目前正在服用抗癫痫药的患者，FDA建议在没有与他们的医生商谈之前，其所服药物不应做出任何改变。医疗工作者应通知患者、患者家属及看护者关于药物可能增加自杀想法和行为的风险，以便紧密观察患者行为是否有明显改变。
　　FDA分析的抗癫痫药包括：卡马西平、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、唑尼沙胺11个品种。
　　FDA将与制药企业共同协作在抗癫痫药产品说明书上补充此新信息，并预期变更整类产品说明书。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
亚裔患者服用卡马西平有导致严重皮肤反应的风险
2008年3月20日，加拿大卫生部向加拿大公众通告卡马西平（carbamazepine，商品名：得理多/Tegretol）最新安全性信息，称亚裔患者服用卡马西平有导致严重皮肤反应的风险，严重的皮肤反应包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。卡马西平用于治疗癫痫、躁狂症、双相性精神障碍和三叉神经痛（面部疼痛）。
　　服用卡马西平而导致严重皮肤反应SJS和TEN的情况十分罕见。在所有出现这些副作用的患者中，亚洲国家的概率大约比西方国家高出10倍。此外，有研究显示亚裔患者服用卡马西平的风险更大。
　　加拿大卫生部已对Tegretol处方信息进行了修订，目前正在修改所有卡马西平同类药品的处方信息，新添加的信息包括：与非亚裔患者相比，亚裔患者出现严重皮肤反应的风险更大。Tegretol制造商加拿大诺华公司已向医护人员致函，通告此项新的安全性信息。
　　基因检测有利于辨识亚裔患者的特殊基因标记，该标记与卡马西平导致严重的皮肤反应相关。亚裔患者尤其是华裔患者，应与医生讨论进行基因检测以进行筛查，从而确定是否会增加严重皮肤反应的风险。
　　加拿大提示患者注意以下信息：
　　●无论种族，所有服用卡马西平的患者（包括已接受基因检测的患者）如出现皮疹、皮肤泛红、眼睛或嘴起疱或脱皮并伴有高烧，则应立刻咨询医生。
　　●患者使用卡马西平数月后未出现皮肤反应，则风险较小。
　　●曾服用过卡马西平并出现严重皮肤反应的患者，无论何种种族，不宜再服用卡马西平，而应尽快咨询医护人员，选择可替代的疗法。
　　●在向医生咨询之前，不宜停止服用卡马西平。
美国FDA发布文迪雅用药指南
2008年2月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了文迪雅（马来酸罗格列酮片）的用药指南。用药指南（MEDICATION GUIDE）是专门为患者制定的“药品说明书”，由FDA批准，旨在警示患者某些药品的严重风险，或指导合理用药。此次制定文迪雅的用药指南，是因为发现该产品可能存在严重心血管不良反应，如心衰、心脏病发作。文迪雅的用药指南中有关药品安全方面的内容如下：
文迪雅用药指南（有删节），开始服用文迪雅前请仔细阅读该用药指南，指南中可能包括一些新的信息。该指南不能代替你与医生讨论治疗情况。关于文迪雅，如有任何问题请向医生或药师咨询。
　　我需要知道哪些关于文迪雅的重要信息？
　　文迪雅会导致以下严重不良反应：
　　●引起或加重心力衰竭
　　—文迪雅会引起体液潴留，导致浮肿和体重增加。过多的体液会使一些心脏疾病恶化或导致心力衰竭，心力衰竭意味着心脏不能泵出足够的血液；
　　—如患有严重的心力衰竭，请勿服用文迪雅；
　　—如出现心力衰竭的症状，如呼吸短促或浮肿，即使情况不太严重，也不宜使用文迪雅。
　　如出现以下情况请立刻与医生联系：
　　—浮肿或体液潴留，尤其是在脚踝或腿部；
　　—呼吸短促或困难，尤其是平躺时；
　　—体重异常迅速地增加；
　　—感到异常疲劳。
　　●其他心脏问题
　　文迪雅可能会减少心脏血流量，从而增加发生心脏疾患的风险，包括胸痛（心绞痛）或心脏病发作（心肌梗塞）。如同时使用文迪雅和胰岛素或硝酸盐类药物，风险更大。大多数患者使用胰岛素或硝酸盐类药物治疗时不宜服用文迪雅。
　　—无论正在使用何种糖尿病治疗药物，如果出现胸痛或胸部压迫感，请立刻寻求医疗救助；
　　—糖尿病患者存在心脏疾患的风险更大。与医生一起控制好这些心血管疾病（如高血压或高胆固醇）很重要。
　　文迪雅会引起其他的严重副作用。请务必阅读下文“文迪雅可能产生哪些副作用？”中的内容。
    哪些人不宜服用文迪雅？
　　患有心力衰竭的患者不宜服用文迪雅。
使用文迪雅之前需要向医生提供哪些信息？
　　使用文迪雅治疗之前，请向医生咨询可以选择哪些糖尿病治疗药，以及针对自己存在哪些益处和风险。
　　在服用文迪雅之前，请向医生提供所有健康状况，包括：
　　●是否有心脏疾病或心力衰竭。
　　●是否患有Ⅰ型糖尿病或糖尿病酮酸血症。这些疾病应采用胰岛素治疗。
　　●是否患有黄斑水肿（一种糖尿病性眼病，眼底出现水肿）。
　　●是否有肝病。医生应在患者服用文迪雅之前通过验血检查患者的肝脏，如有需要，治疗期间也应进行检查。
　　●服用曲格列酮（另一种糖尿病治疗药）时是否出现肝脏问题。
　　●是否怀孕或准备怀孕。孕期不宜使用文迪雅，关于文迪雅是否对胎儿有害还未确定。孕期患者应与医生讨论治疗糖尿病的最佳方法。文迪雅会使月经不规则的绝经前妇女的怀孕几率增加。服用文迪雅时请向医生咨询，选择正确的避孕方式。如服用文迪雅时怀孕，请立刻与医生联系。
　　●是否处于哺乳期或打算哺乳。文迪雅是否会渗入乳汁还不确定，哺乳期间请勿使用文迪雅。
　　告诉医生你所服用的所有药物，包括处方药、非处方药、维生素和中草药。文迪雅与一些药物同时服用会产生相互作用并导致严重的副作用，包括高血糖、低血糖和心脏疾病。尤其在服用以下药物时请告知医生：
　　—胰岛素
　　—硝酸钾，如硝酸甘油或用于治疗心绞痛的异山梨醇
　　—任何控制高血压、高胆固醇、心力衰竭或预防心脏病和中风的药物了解你所服用的药物并保存药物清单，在使用一种新药之前将清单提供给医生和药师。他们会告诉你是否可以将文迪雅和其他药物同时使用。
文迪雅有哪些不良反应？
　　—文迪雅导致的严重不良反应包括：
　　●引起或加重心力衰竭
　　●其他心脏问题　文迪雅会使心脏供血减少而使心脏疾患风险增加，包括胸痛（心绞痛）或心脏病发作（心肌梗塞）。
　　●浮肿　文迪雅会因体液潴留而导致浮肿。
　　●体重增加　文迪雅可能会因体液潴留或脂肪增加而导致体重增加，对于某些情况（包括有心脏疾病）的患者来说，这是很严重的问题。
　　●肝病　服用文迪雅时确定肝脏功能是否正常是很重要的。医生在患者服用文迪雅之前或期间应通过验血检查患者肝脏。患者如出现以下症状应立刻与医生联系：恶心或呕吐、胃痛、异常或莫名的疲劳、无食欲、尿液呈深颜色、皮肤或眼白泛黄。
　　●黄斑水肿（一种糖尿病眼病，眼底发生水肿）  如视力发生变化请立刻与医生联系。
　　●骨折　通常发生在女性的手部、上臂或足部。请向医生咨询如何保持骨骼的健康。
　　●红细胞数量减少（贫血）
　　●低血糖　头昏眼花、眩晕、颤抖或饥饿可能意味着你的血糖过低，在你没有进食、使用其他降血糖药或出现某种疾患时可能发生。如出现血糖过低，请与医生联系。
　　●排卵导致怀孕　月经不正常的绝经期前妇女可能出现排卵，会增加怀孕的可能。
　　临床试验报告中最常见的不良反应包括感冒样症状和头痛。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　      法国提醒民众慎用抗抑郁药
　　2008年2月28日，法国医疗产品安全局（Affsaps）发布信息，提醒民众不要轻易服用抗抑郁药，如必须服用，需参照权威机构的建议。
　　2008年2月26日，由英国一个研究小组发表的研究报告称，市场上常见的百优解（氟西汀）等４种抗抑郁药仅对重度抑郁症患者有一些疗效，对总体患者而言，其疗效只与安慰剂相当。在此项研究中，研究人员对所有已发表和未发表的47项临床试验进行了meta分析，其中未发表的研究数据是从美国食品药品监督管理局获取的，以避免发表性偏倚。这4种抗抑郁药包括：礼来公司的Prozac（氟西汀）、葛兰素史克公司的Paxil/Seroxat(帕罗西汀)、惠氏公司的Effexor（文拉法辛）和百时美施贵宝公司的Serzone(奈法唑酮)。前两者属于5-羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）抗抑郁药，后两者为5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRIs）抗抑郁药。
　　主要研究人员英国赫尔大学教授Irving Kirsch在其发表在期刊《Public Library of Science Medicine》上的研究成果中表示，提交给FDA的数据也将提交给英国和欧洲的管理部门。研究显示，根据汉密尔顿抑郁等级量表（HRSD），抗抑郁药较安慰剂仅使患者的抑郁程度降低了1.8分，效果略好。尽管此差异具有统计学意义（P<0.001），但没有达到英国国立临床规范研究中心（NICE）拟定的最小3分区别标准，因此研究人员认为没有明显的临床效果。严重患者的差异达到了NICE的标准，但文章中没有给出具体的数据。Kirsch教授说，“如果知道了现在的研究结果，似乎就没有理由对所有人都开具这两类抗抑郁药的处方，而只有极为严重的抑郁患者才需要。”
　　法国医疗产品安全局称，患者在服用抗抑郁药之前，最好先了解病情的严重程度。如果是轻度抑郁或是临时性症状，心理咨询会更为有效；如果是中度或重度抑郁症，才有必要通过抗抑郁药进行治疗。
　　英国皇家精神科医学院（The Royal College of Psychiatrists）警告患者在咨询医生之前不要随便停药，因为多数临床试验表明抗抑郁药与精神疗法联合应用是有效的，突然停用SSRIs会产生撤药症状。英国卫生部宣布了一项斥资1.7亿英镑的计划，将在今后三年里培训3600名临床医师，他们将通过社区卫生服务为全国的抑郁症患者提供“谈话治疗”，以取代药物治疗。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
英国MHRA发布儿童服用感冒咳嗽药的最新建议
2008年3月27日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了关于儿童服用非处方感冒咳嗽药的最新建议。对于患有咳嗽或感冒的孩子，建议家长和监护人给他们服用扑热息痛或布洛芬退烧，如有咳嗽的症状可配以简单的止咳糖浆。对于婴儿来说，喂食较为困难，建议使用生理盐水滴鼻，帮助清理鼻腔内分泌物，也使用通气软膏和吸入式鼻减充血剂来缓解鼻腔堵塞。
人用药品委员会（CHM）对用于治疗儿童咳嗽和感冒的非处方药进行了审查，并警告一些药品不可用于2岁以下儿童。CHM注意到，美国一项对儿童感冒咳嗽药的安全审查披露了很多严重不良事件报告。绝大多数报告都涉及2岁以下的儿童，在许多病例中，由于家长或监护人不清楚服用剂量或给孩子服用一种以上含有同样活性成分的药品，从而导致药物过量。因此，FDA近期宣布非处方感冒咳嗽药不再适用于2岁以下的儿童。虽然英国的不良事件报告要少得多，但仍有数据显示2岁以下的儿童使用感冒咳嗽药存在的风险较大。
儿科用药专家咨询小组Rosalind Smyth博士表示，“咳嗽和感冒通常为自限性症状，往往能够自行恢复。2岁以下的儿童最好使用布洛芬或扑热息痛退烧，并可配以简单的止咳糖浆。”
按照新的建议，制药商同意对药品标签进行修订，删除针对2岁以下儿童服用的剂量说明。目前所有相关药品标签都在修订。在2008年10月之前，出售的药品均应在药品包装和患者信息页（Patient Information Leaflets）中增加新的信息。同时，致患者和监护人员的宣传单中也会增加这一新的信息。
MHRA建议应严格遵照药品说明书中的适用人群和剂量说明服用感冒咳嗽药，家长勿让孩子服用一种以上的感冒咳嗽药，并且应使用测量器具仔细测定服用剂量，确保儿童服用的药品不会超过最大剂量。对于年龄较大的儿童来说，仍可使用咳嗽药和感冒药冶疗。
以下成分不再被批准用于2岁以下儿童：
●抗组胺类药：溴苯那敏（brompheniramine）、氯苯那敏（chlorphenamine）和苯海拉明（diphenhydramine） ；
●镇咳药：右美沙芬（dextromethorρhan）和福尔可定（pholcodine） ；●祛痰药：愈创甘油醚（guaifenesin）和吐根（ipecacuanha）；
减充血药：去甲肾上腺素（phenylephrine）、伪麻黄碱（pseudoephedrine）、麻黄碱（ephedrine）、羟甲唑啉（oxymetazoline）和赛洛唑啉（xylometazoline）。
2007年10月11日，美国消费者保健药品协会（CHPA）代表非处方药(OTC)生产企业宣布，在美国自愿撤市0-2岁婴幼儿用口服OTC类感冒咳嗽药品。
综述
抗厌氧菌药物研究的进展
厌氧菌是在无氧坏境中才能生存和繁殖的细菌，在机体抵抗力下降的情况下可引起严重感染。近年来厌氧菌感染出现些新情况。化疗药物也有新的进展，现做一简要评述。
当前厌氧菌感染主要特征有3：①和过去一样内源性感染居多，且常与需氧菌形成混合感染；②外源性感染时有发生；③临床分离的厌氧菌对杭菌药敏感性有所变化。耐药菌株与产生β一内酰胺酶的菌株日益增多。近年来，细菌分类学由于采用DNA杂交、细胞壁与细胞膜解析以及葡萄糖代谢最终产物分析等新手段，厌氧菌分类发生若干变化。有些改变了种名，菌属变更者亦不罕见。厌氧菌根据形态、革兰染色和芽胞形成等情况，分为革兰阳性球菌、革兰阳性无芽胞杆菌、革兰阳性芽胞杆菌和革兰阴性杆菌等。当前临床分离频度较高的有类杆菌属、普雷沃菌属、卟啉单胞菌属和梭杆菌属等4个菌属细菌。
1.1内源性感染
寄生于人体内的厌氧菌当机体抵抗力下降、有需氧菌或兼性厌氧菌感染存在或接受细胞毒、甾体激素、免疫抑制等药物治疗、或长期应用广谱抗生素而导致菌群失调时，可引起内源性厌氧菌感染。由于下述诸原因常与需氧菌形成混合感染。
在皮肤上，与葡萄球菌属、棒杆菌属等需氧菌共存着同样数量的以疮疱丙酸杆菌为代表的厌氧菌。在头皮、前额、鼻翼等皮脂较多部位疮疙丙酸杆菌、颗粒丙酸杆菌居多，而在腋窝等湿润部位有较多的贪婪丙酸杆菌。人粘膜上常在的厌氧菌比需氧菌多1000倍以上。口腔内尤其在唾液、牙齿表面、牙齿沟缝中存在的普雷沃菌属、消化链球菌属、梭杆菌属与韦荣球菌属等厌氧菌比缓症链球菌等需氧菌更多。在直肠、粪便的常在菌群中最占优势的细菌是拟杆菌属。lg粪便中存在1011个，而一直被误认为常在菌群代表的大肠埃希菌只有108个/g，仅相当于拟杆菌的1/1000。而优杆菌属、消化链球菌属、双歧杆菌属等厌氧菌也都比大肠杆菌多100倍以上。阴道分泌液1ml中常存在108个细菌，其中乳杆菌属占优势，消化链球菌属次之，还存在着少量普雷沃菌属、卟琳单胞菌属和梭菌属等细菌。
1.2外源性感染  厌氧菌中梭菌属细菌能以芽胞形式在自然界中长期存活，可引起外源性感染。其中破伤风梭菌(Clostridium Tetani)感染病死率颇高，据世界卫生组织(WHO)1981年报告，全世界每年约有100万人死于破伤风。有效防治方法是及时正确处理伤口，注射破伤风类毒素或抗毒素使之产生主动或被动免疫，破伤风免疫球蛋白可起到预防作用，青霉素能抑制破伤风梭菌繁殖，甲硝唑亦可用于预防或协助治疗。
1.3厌氧菌耐药性：   
近年来临床分离的厌氧菌对抗菌药物的敏感谱有许多变化，对β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂、甲硝唑等的耐药菌明显增加。脆弱拟杆菌中几乎全部菌株都产生β-内酰胺酶，而脆弱拟杆菌以外的其他拟杆菌、普雷沃菌属、卟啉单胞菌属和梭菌属中的产酶株也很常见。耐甲硝唑的厌氧菌通常见于革兰阳性不产芽胞杆菌。最近报道消化链球菌、芽胞梭菌、非产气荚膜梭菌和部分脆弱拟杆菌中也出现了甲硝唑耐药株。在革兰阴性厌氧杆菌中对克林霉素耐药菌有增加的趋势。
2.厌氧菌感染的化疗药物研究进展
厌氧菌感染的化疗通常以经验疗法开始，由于大多数厌氧菌感染是与需氧菌的混合感染，故化疗目标必须同时考虑共存的需氧菌。现将主要厌氧菌对化疗药物的敏感性列于表5。对大部分厌氧菌都具有较强抗菌活性的药物有甲硝唑、氯霉素、亚胺培南/西司他汀和β一内酰胺类抗生素/β内酰胺酶抑制剂合剂。兹简述各类抗厌氧菌感染药物特征于下。
  
2.1硝基咪唑类抗菌药
甲硝唑(metronidazole)为杀菌剂，抗厌氧菌谱广，对脆弱拟杆菌、真杆菌、产气荚膜梭菌高度敏感，对消化球菌、消化链球菌、产黑素普雷沃菌、卟啉单胞菌中度敏感。对无芽胞革兰阳性杆菌敏感性较差。口服吸收良好，Tmax为1-2h,在体内分布广泛，可进入唾液、乳汁、脓液，亦可渗入脑脊液中，T1/2为8h，大部分由尿中排泄，少量经粪便排出。主要用于上述厌氧菌引起的系统与局部感染。替硝唑(tinidazole)的抗菌谱、抗菌作用与甲硝挫相同。半衰期比甲硝唑长，T1/2为12-14h。治疗腹腔、盆腔及术后厌氧菌感染均获满意疗效，可采用单次剂量治疗。
2.2青霉素类抗菌药
青霉素G对消化链球菌、无芽胞革兰阳性杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌作用强。对脆弱类杆菌作用微弱。苯唑西林、邻氯西林只对消化链球菌有效。氨苄西林、阿莫西林与青霉素相似。美洛西林、哌拉西林抗难辨梭菌活性比氨苄西林强。青霉素类抗生素常用作口腔、妇产、皮肤软组织等厌氧菌感染的首选药物。4种β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合剂：阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/三唑巴坦对β-内酰胺酶稳定推荐作为脆弱拟杆菌、脆弱拟杆菌以外的拟杆菌、普雷沃菌、卟啉单胞菌和梭杆菌感染的首选药物
2.3头孢菌素类抗生素   
各代头孢菌素对消化链球菌、难辨梭菌以外的梭菌等革兰阳性菌和产黑素的普雷沃菌、卟啉单胞菌等革兰阴性菌有抗菌作用，但对脆弱拟杆菌、难辨梭菌无效很少应用。但头霉素类化合物如头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等抗厌氧菌谱较广，可用于包括脆弱拟杆菌在内的厌氧菌感染与混合感染。氧头孢烯类化合物如拉氧头孢、氟氧头孢对厌氧菌亦有较好作用。
2.4碳青霉烯类与青霉烯类抗生素
碳青霉烯类抗生素抗菌谱广，对革兰阳性菌与阴性菌、对需氧菌与厌氧菌都具较强作用。亚胺培南是当前临床评价最高的抗生素之一，但对肾脱氢肽酶不稳定，需与该酶抑制剂西司他汀合用。美罗培南抗菌作用与亚胺培南相同，对肾脱氧肽酶稳定，可单独使用。呋罗培南为青霉烯类抗生素与亚胺培南相似，对需氧菌与厌氧菌都具较强作用，但对绿脓杆菌无效。
2.5林可霉素类抗生素
克林霉素对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有较强作用。常用作呼吸、腹腔、骨、关节等厌氧菌感染的首选药物，克林霉素磷酸酯可形成较高的血药浓度。林可霉素亦有应用，但其抗菌活性与药代动力学性质不如克林霉素。
2.6喹诺酮类抗菌药   
氟喹诺酮类抗菌药对多数需氧菌具有良好抗菌作用，但仅对少数厌氧菌有很低的抗菌作用。不适用于厌氧菌感染。但新近合成的一些新喹诺酮不仅对需氧菌有极好的抗菌作用而且提高了抗厌氧菌活性。左氧氟沙星等已有临床报道，对各种细菌感染中的厌氧菌清除率在90%以上。用左氟沙星治疗43例厌氧菌引起的皮肤软组织感染对消化链球菌的清除率为100%对拟杆菌属和普雷沃菌属的清除率为79%，其他厌氧菌的清除率为92%。
2.7糖肽类抗生素
万古霉素、去甲万古霉素对难辨梭菌有强大抗菌作用，用于该菌引起的伪膜性肠炎。但耳、肾毒性较大需注意。替考拉宁抗菌作用与万古霉素相似，对万古霉素不敏感的普雷沃菌有较强活性，对卟啉单胞菌活性也比万古霉素强，半衰期长达46-56h，且有较长的抗生素后效应(PAE)，肾毒性低于万古霉素。
2.8其他抗生素
大环内酯类抗生素阿奇霉素、克拉霉素等对消化链球菌、产黑素普雷沃菌和艰难梭菌以外的梭菌等有良好抗菌作用，仅用于口咽部感染。四环素类抗生素多西环素、米诺环素等可用于放线菌感染。利福平抗厌氧菌作用良好，但易产生耐药性不作首选药物。夫西地酸对脆弱拟杆菌、产黑素普雷沃菌和艰难梭菌、其他梭菌、消化链球菌与放线菌有良好抗菌作用，易产生耐药性，应用较少。

&#8226;药物与临床&#8226;
血浆代用品的理化特性及临床意义
血液维持组织的兴奋性，还有调节功能、防御功能等。手术、创伤、大面积烧伤、剧烈的呕吐、腹泻等原因使循环血量减少，损失达20%，且失血快，机体代偿功能得不到发挥，就会出现口渴、恶心、乏力、眩晕、手足冷、血压下降和脉搏加快。血流过少、过缓，全身的组织，特别是重要的器官大脑和心脏得不到足够的血液供应，就会产生严重的代谢障碍和功能紊乱。心肌缺血导致昏迷，使心肌收缩无力，输出量减少，血压进一步下降，脑缺血缺氧会引起昏迷甚至死亡。这时就需要止血、补充血容量，输注全血、血浆或血浆代用品，改善微循环，维持血液携氧能力，恢复正常凝血状态，保持内环境的稳定。
晶体液的特点：扩充功能性细胞外液；补充电解质；增加肾小球滤过率；价廉；时效短。大量输注平衡液产生的问题：1.难以维持有效循环的血流量2.大量水分渗透到组织间隙；3.产生组织和细胞水肿，尤其是肺水肿。晶体液占总渗透压的5/6，胶体液占1/6。大分子不易透过毛细血管壁和细胞膜，能产生扩容的效果，保持的时间长，还能增加心脏的输出量，增加氧的转运量，增加营养性的血容量，使水肿减少。胶体液的缺点是易引起过敏反应，且价格较高。
现公认的输血指征：Hb>10g/dL，无需输血；Hb<6-7g/dL，输血；Hb在7-10g/dL之间，根据临床情况决定；※ 7-8g/dL是大多数患者（包括重症病人）的理想输血指征。自体血回输的不足：1.大约40%-50%的浪费以及较低的效价比；2.导致术前贫血并因此导致术中输库存血的可能性大大增加；3.自体血回输同样面临输注库存血的危险。等容血液稀释法：1.术前采血并体外储存，同时输入代偿性胶体液；2.采集的血液存放在含抗凝剂的标准血袋中，室温下手术室中存放不超过6小时，以维持血小板及凝血因子的功能；3.手术的主要失血操作完成后将采集回输或根据情况回输。术中血液回输：1.收集术中失血并回输体内；2.血细胞无洗涤回收系统，无浓缩，不清洗自体全血直接回输（紧急大失血情况最好不超过1.5L）3.血细胞清洗回收系统：过滤、浓缩、清洗后再将自体血回输。
1997年美国麻醉年会中对于低血容量的容量治疗推荐如下程序：首要目标：循环容量的维持；第二目标：维持血氧携带能力；第三目标：恢复正常凝血状态和内环境稳定。在病人没有严重的心血管和呼吸系统疾患，心肺有较强的代偿功能情况下，如果：1.失血量达全身血容量的20%-30%且不快，可输电解质液、代血浆；2.当失血量达到30%-50%，应当补充血蛋白以恢复其维持代谢的功能；3.当失血量达60%，血管内凝血因子难以维持正常凝血功能，应给予含凝血因子的新鲜冰冻血浆（FFP）；4.严重大失血，血小板数目极度减少，应输入全血或浓缩血小板。
血浆代用品的质量标准：1.血浆代用品浓度所产生的胶体渗透压需等于正常血浆的渗透压；2.T1/2不少于6小时，最好达到12小时，否则维持时间太短就要输入大量的液体易出现水肿和其他不良反应；3.制剂要灭菌、无热原、保存有效期长；4.最好无抗原性，不产生过敏反应；5.所用浓度不影响止血或凝血；6.不使红细胞发生聚集或溶血或损害白细胞，不妨碍交叉合血；7.最后能从体内很快代谢或从体内排出，反复应用不会引起任何器官如肝肾、造血系统功能的持续损害，不产生代谢性酸中毒；8.不损害机体防御功能，特别对单核吞噬细胞系统无严重抑制，不降低抗体抗感染能力；9，原材料易得，价格合理。
应用血浆代用品的目的：1.补充血容量，增加组织灌注，维持循环血量，抢救病人；2.术中血液稀释，减少异体输血；3.降低凝血功能，防止血栓形成；4.提高胶体渗透压。
常用的血浆代用品：
一、天然胶体溶液（来自天然血液或血清）
1.人血浆白蛋白溶液（含凝血因子）
含5%人血浆蛋白（其中白蛋白不少于83%，其余为α和β球蛋白溶于0.9%氯化钠输液中，用于补充血浆容量和补充血浆凝血因子。
2.人白蛋白溶液
5%（等渗），25%（高渗）血清白蛋白灭菌溶液。白蛋白分子量较高，69000D，透过血管内膜速度较慢，使白蛋白的胶体渗透压与毛细血管的静力压相抗衡，维持正常与恒定的血容量。1g白蛋白可保留18ml水，每5g白蛋白维持机体内胶体渗透压的功能，相当于100ml血浆或200ml全血，起到增加循环血容量和防止水肿的作用。白蛋白作为血浆代用品扩容的金标准。天然血浆蛋白质溶液供应不充分，价格昂贵，血浆蛋白质分子基因的多态性以及所应用的稳定剂是该制剂产生ADR的原因，接受者体内存在高滴度抗IgA抗体或Ⅻ因子碎片激活激肽系统可诱发严重低血压或过敏反应。临床过多依赖于血制品，盲目把输注白蛋白作为促进伤口愈合的营养制剂，加大患者经济负担。补充白蛋白可以纠正低蛋白血症，维持胶体渗透压。伤口愈合主要是细胞、生长因子、维持连接蛋白、胶体及癜痕形成等，最终营养支持是实施规范的肠内营养或肠外营养。
二.人造胶体溶液
1.右旋糖苷:蔗糖经肠膜状明串珠菌M1226号菌发酵后生成的高分子聚合物，按分子量大小分为中（7万）、低（4万）、小（1万）分子右旋糖苷随分子量加大，黏度和胶体渗透压增大，临床常用7万和4万的制剂，右旋糖苷通常指中分子右旋糖苷。右旋糖苷和羟乙基淀粉均属多糖类扩容药。多糖分为同聚糖、杂多糖和复合多糖，同聚糖是单糖葡萄糖的聚合物，右旋糖苷和羟乙基淀粉都是同聚糖。右旋糖苷主要通过1、6糖苷键相连聚合而成，为直链连接的网状结构，羟乙基淀粉通过1、4糖苷键相连，且有侧枝。右旋糖苷不良反应：①可出现过敏反应及过敏性休克；②因右旋糖苷为网络结构，吸附很多凝血因子，易引起凝血障碍，使出血时间延长，用量过大可致出血（如鼻出血、齿龈出血、血尿、经血增多等）；③因本品可吸附于红细胞表面，形成假凝聚，干扰血型鉴定，输血前不用或用本品前检查血型或进行交叉配血实验。
①右旋糖苷70：分子量与人血白蛋白相近，用于提高血浆胶体渗透压，增加血容量，维持血压，使血小板活性降低，抑制凝血因子Ⅱ激活，凝血因子Ⅰ、Ⅷ活性降低，使聚集的血小板解聚，防止血栓形成。缺点为血循环中停留较长，肾排泄，24小时排出60%，其余贮存于单核—巨噬细胞系统，逐渐代谢。
②右旋糖苷40：扩充血容量较70弱，维持时间短，可使已经聚集的红细胞和血小板解聚，降低血液粘稠度，改善微循环，防止血栓形成，有渗透利尿作用，T1/2为3h，1h肾排出50%，24h排出70%，在神经内科用的多，不用于扩容。
2.明胶制剂:牛骨、牛皮等大分子蛋白质经碱化、水解等提炼而成。早期，分子量小，扩容效力差，维持时间短，不良反应多。结构改进：琥珀酰化或尿素桥联降解。如，新一代明胶多肽制品。用于低血容量休克、填充心肺循环机、冲洗保存的肝脏、急性等容血液稀释或急性高容血液稀释。改良明胶液体（MFG）无抗血栓凝结作用，大剂量应用对机体凝血功能无明显影响，24h最大量用10—15L，变态反应发生率低，对血型鉴定没有影响。
①聚明胶肽（海脉素、血代、polygeline、尿素交联明胶）组成：聚合多肽（环己—双异氰酸盐处理后形成脲桥交联）。平均分子量：30000D道尔顿，给药15分钟起效，维持4-6h，肾排泄，2h排出30%，12h排45%，48h排85%。注意：本品含钙，高钙血症，心衰使用洋地黄治疗者禁用；充血性心力衰竭、高血压、食管静脉曲张、肺水肿、无尿、凝血功能不全患者慎用（虽然对凝血影响不大，但仍存在）。
②改良液体明胶（MFG，4%琥珀酰明胶佳乐施，血定安），T1/2为4h，90%经肾排泄，大部分给药后24h排泄，30h从血液中清除。为牛制品，疯牛病引起病患，在国外使用量很少，不含离子。药理作用、注意事项与聚明胶肽类似。
③氧基聚明胶（国内没有，不抗栓，过敏发生率低），平均分子量30000D，T1/2为3—4h，易透过肾小球膜，维持时间短，无抗栓作用，过敏率低。
3.羟乙基淀粉:进展最快，天然玉米支链淀粉酸水解，羟乙基化后形成，含有羟乙基化葡萄糖。
①高分子量（450/0.7），分子量45万，取代程度0.7，在肝网状内皮系统中存留时间长，影响凝血因子（Ⅷ因子抗原水平明显降低）抗血栓能力降低，易出现肺栓塞，现已不用。
②中分子量（贺斯，200/0.5，国产称盈源；万汶，130/0.4）
③低分子量（贺斯40/0.5，706代血浆2.5—4万/0.9），引入中分子前的最主要血容量扩充剂，扩充效果差、血液稀释、胶体渗透压下降。706代血浆  1970年6月天津血研所研制成功，价格便宜。用于越南战争抢救伤员。作用：扩容，用于血栓闭塞性脉管炎、冠状动脉功能不全、脑血栓形成等症。作为体外循环的补充液。扩容浓度<60%，维持时间2h，经肾排泄，24h排63%，粪排16.5% 。不良反应：可能改变凝血机制，致—过性凝血酶原时间延长，少数患者出现过敏反应，多次输注有间接胆红素升高的报道。注意：有出血倾向，心力衰竭，肝肾功能不良者慎用。
4.合成胶体类
  聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯乙醇，应用较少。
5.人造血
  氟碳乳剂，有携氧功能，是其它人工血浆所不具备的，现处于研制阶段。
三. 羟乙基淀粉的理化特性及临床应用
1.羟乙基淀粉四大理化特性：浓度、分子量、取代基、C2/C6的比值。
2.扩容效力的主要影响因素：扩容强度、时间和平稳性。分子量、浓度及羟乙基化程度、位置对扩容效力影响最大，但扩容效果好，对凝血因子的影响也大，蓄积也强，不能一味追求，要适当。扩容效力，10%HES>6%HES>3%HES。中分子量、高分子量HES的扩容效果优于低分子量HES。贺斯为多分散性胶体溶液，含有大小不同的混合分子。平均分子量 20万，分布范围（80%） 1.3-78万。平均分子量小于7万时，大多数HES颗粒将很快从肾脏排出，故低分子量HES扩容时间短（肾脏排泄的阈值是7万），中分子量/高分子量HES，部分小颗粒不断排除，大颗粒不断降解补充中分子颗粒。克分子取代级（10个葡萄糖分子有多少个被取代）与消除半衰期（t1/2α）见下表。
克分子取代级                     消除半衰期（t1/2α）
0.1                               <1
0.3                              1.5-2
0.5                               3-5
0.6                              6-12
0.7                              18-30
0.9                              >18-30
我国的706消除比较慢，蓄积明显。克分子取代级反映羟乙基化程度，即抵抗酶解能力的强度。羟乙基基团C2位的取代对血清淀粉酶的抵抗能力最强。分子量相同时，Ms越多（>0.6）或C2/C6值越大，则血管内停留时间越长，其副作用发生率也越高，尤其对凝血机制的影响。低取代基HES远优于高取代基HES，低C2/C6比HES远优于高C2/C6比HES，故其副作用大为减少。
3.羟乙基淀粉的药代：血液浓度与药物浓度成正比相关。.两室模型：T 1/2α为3.35h（分子量较小的从肾脏消除），T1/2β为30.61h。输HES（6%、10%）2h排20%，24h达50%。低分子量成分迅速排出；中分子量成分发挥渗透活性； 高分子量成分不断降解补充，使中分子发挥长时间的扩容效果。
4.羟乙基淀粉的临床应用：①从健康志愿者抽取400ml血，输10%HES500ml,145%的容量扩充效力维持1h，100%以上维持3h，8h后的能维持57%的容量反应。②15分钟内输入500ml10%HES，红细胞压积下降6%；6%HES，红细胞压积下降4%；12h内恢复正常，血液粘稠度下降，增加了微循环障碍器官的血流速度。③血液粘稠度/血浆粘稠度/红细胞聚集：贺斯可降低休克所致低灌注情况下细胞线串形成的倾向，可改善低血容量和休克时微循环障碍区的血流量和组织氧的释放。④止血：平均日剂量(500-1000ml)10%HES不会增加出血倾向，可改善血液动力学的氧供给。⑤血液动力学/氧输送：给ICU患者输480ml贺斯10%后，观察到心脏指数显著升高23%，氧输送能力/氧释放增加14%，氧消耗增加28%，而输入乳林血液动力学和氧输送指标无任何改善。⑥防止和堵塞毛细血管漏，明显减少受损毛细血管中的血浆渗透和水肿形成，机制不明。⑦肾脏作用： 输入HES10%，尿量和肌酐清除率明显增加，但由于本品经肾消除，所以不能用于少尿、无尿或透析病人。⑧对诊断指标的影响：引起血清淀粉酶升高，达正常上限3倍，但约72h内能恢复正常。此高淀粉酶血症是由于淀粉酶和羟乙基淀粉形成酶-底物复合物。
本品长期使用少量存积与N末梢，出现瘙痒，有过敏样的报道。
5.各种人工胶体的安全性
①对凝血系统的安全性：HES130/0.4〉HES200/0.5〉明胶〉HES450/0.7〉右旋糖苷。
②过敏反应：明胶〉右旋糖苷〉白蛋白〉羟乙基淀粉。
③对肾功能的安全性：均有可能发生膨胀性急性肾衰。
6.706与贺斯的比较
        706        HES
分子量        2万        20万
取代级        0.91        0.5
扩容时间        <2h        4-8小时
剂量        <1000ml        33ml/kg/日（急诊可无限制）
减少毛细血管漏        无作用        有作用
7.万汶的目标：稳定可靠的容量效应，血浆中无蓄积，与更多取代药物的淀粉相比在组织中贮存蓄积更少，与更多取代级的淀粉相比排出更多，提高最大剂量，打破剂量限制。万汶具有较窄的分子分布（有效颗粒多，扩容）减少了对血液流变学和凝血的影响；特殊的取代级（0.4，C2/C6＝9/1）降低了有不利影响的大分子比例，也减少了分子量低于阈值而快速排出的小分子比例。万汶具有100%初始容量效应；4-6小时平台效应；从血中完全消除；对凝血功能影响最小；对血液流变学及组织蓄积影响小。对轻度肾功能损害及正常肾功能患者排泄率无差异。可以应用于婴幼儿，与白蛋白比在血流动力学、血生化、凝血功能、不良事件没有差异。万汶分子量130'000±20'000，取代级0.38-0.45，C2/C69/1(贺斯5/1)，浓度6%。100%扩容效力稳定维持4-6h，与贺斯一样。万汶国内已批准使用50ml/kg，不同适应症允许最大剂量见下表。
适应症        所用最大剂量
泌外科        50ml/kg
颅脑损伤        70ml/kg
心脏手术        48mlkg
心脏搭桥手术        50ml/kg

&#8226;药物警戒&#8226;
美国评估认为奥美拉唑和埃索美拉唑不会增加心脏病风险
　　2007年12月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于奥美拉唑（商品名：Prilosec）和埃索美拉唑（商品名：Nexium）的最新安全性评估结果。FDA对奥美拉唑和埃索美拉唑的两项研究数据进行了全面评估。根据评估结果，FDA认为长期服用奥美拉唑或埃索美拉唑不会增加心脏问题的风险，并建议医护人员可继续开具奥美拉唑和埃索美拉唑处方，患者也可以继续按照药品说明书服用两种药物。
　　Prilosec和Nexium均是质子泵抑制剂（PPIs）类药品，通过减少胃酸起作用，可用于治疗胃食管返流病、食道腐蚀和溃疡。在美国，Prilosec和Nexium都是处方药，Prilosec还是治疗频繁心绞痛的非处方药。
　　2007年5月29日，Prilosec和Nexium的制药商阿斯利康公司向FDA和全球其他监管部门提交了Prilosec和Nexium的初步评估报告。报告称，长期使用Prilosec或Nexium的患者出现心脏病发作、心力衰竭和心源性猝死的风险可能有所增高。2007年8月9日，FDA开始对奥美拉唑和埃索美拉唑的最新安全性数据进行评估，初步评估结果显示，当前的数据不能表明患者服用奥美拉唑和埃索美拉唑会出现更多心脏方面的风险。此次FDA发布的评估结果与FDA最初的结论是一致的。

澳大利亚警告唑吡坦神经和精神不良反应
2007年11月27日，澳大利亚治疗产品局（TGA）发布唑吡坦（zolpidem）的安全性信息，信息称：2007年2月发布的澳大利亚药品不良反应公报再次向处方人员发出警告，强调服用唑吡坦可能导致神经和精神的不良反应，包括行为和精神状态的变化以及一些奇怪的反应（如梦游或入睡时做出奇怪或潜在危险的行为）。这些反应不仅出现在初次用药之时，在用药一段时期且表现正常后也会出现。
　　TGA针对上述反应，对含有唑吡坦的药品信息（the Product Information，PI）和消费者用药信息（Consumer Medicine Information，CMI）做出了重要修订。唑吡坦最新CMI增加了以下不良反应内容：
　　唑吡坦可能有如下偶见不良反应：
　　● 不可预见的行为异常，包括精神错乱、失眠加重、意识模糊、焦躁不安、出现幻觉或其他非正常行为；
　　● 梦游、入睡时驾车或其他不正常有潜在危险的行为，包括进食、打电话和性交，患者对这些行为的发生没有记忆。
　　TGA同时强调，服用药品时饮用酒精会增加上述行为发生风险。
　　从2007年12月31日开始，澳大利亚减少了唑吡坦包装的药量，所有在澳大利亚销售的唑吡坦每盒不得多于14片，此项措施旨在降低药品风险，减少潜在危险的发生。TGA建议医生和药剂师不要一次性开具一整盒或一盒以上唑吡坦。另外，TGA强调医护人员必须对患者在使用唑吡坦时的利益风险进行评估，如果考虑了唑吡坦的潜在风险并决定使用该药时，治疗应本着最短疗程和最小剂量的原则。
　　TGA将继续关注唑吡坦不良反应报告，并与专家咨询委员会、国际监管机构、医护人员、消费者以及澳大利亚的唑吡坦供应商对此药品的安全性进行监控。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
美国警告含HLA-B*1502基因患者服用卡马西平更易发生严重皮肤反应
2007年12月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布关于卡马西平的安全性信息，信息称，卡马西平会引起危险的甚至致命的皮肤反应（史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解症），尤其在含人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502的患者中更容易发生。
　　在美国，卡马西平用于治疗癫痫、躁狂/抑郁症和神经病理性疼痛。史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是严重的皮肤和粘膜反应，可导致永久性残疾甚至致命。
　　卡马西平导致SJS/TEN的几率很低，在白种人国家进行的针对卡马西平导致SJS/TEN的整体评估显示，SJS/TEN发生率只有万分之一至万分之六。但根据世界卫生组织（WHO）和卡马西平制药商收到的上市药品不良事件报告显示，一些亚洲国家出现SJS/TEN的概率大约要高出10倍。台湾、欧洲和香港的研究显示，SJS/TEN风险的增加与HLA-B*1502有关。
　　几乎仅亚洲血统患者携带HLA-B*1502等位基因，包括南亚的印度人。HLA-B*1502可以通过遗传测试检测。携带HLA-B*1502基因的患者在开始使用卡马西平治疗之前，应进行HLA-B*1502等位基因检测，如经检测结果呈阳性，则不宜使用卡马西平，除非药品的预期收益明显大于严重皮肤反应风险的增加。服用卡马西平长达数月而未出现皮肤反应的患者因卡马西平引起SJS/TEN的风险较低，包括HLA-B*1502阳性携带患者。
　　关于SJS/TEN的信息以及指导高危人群接受HLA-B*1502等位基因测试的信息已经添加入现有的黑框警告以及药品说明书的“警告”、“实验检验”和“不良反应”部分。
　　FDA建议医生开具卡马西平（包括卡马西平同类药品）处方时应充分了解药品说明书和更新后的黑框警告中的信息。以下为说明书中一些最新的重要药品安全性信息：
　　● HLA-B*1502阳性患者服用卡马西平出现SJS和TEN的风险显著增加。几乎仅亚洲血统人种会携带HLA-B*1502，包括南亚的印度人。即使是同一种族，携带HLA-B*1502的几率差别也很大，并且确定是否为同一种族血系或混血较为困难，所以大部分亚洲血统患者都应接受HLA-B*1502基因检测。亚洲很多地区对HLA-B*1502流行性尚无研究，以下指标可以辅助筛选哪些患者需要进行基因检测：
　　※在中国、泰国、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾和台湾部分地区，10-15%或更多的患者可能携带HLA-B*1502。
　　※HLA-B*1502在南亚人（包括印度人）为中度流行，平均概率为2-4%，但在某些人群中更高。
　　※日本和韩国携带HLA-B*1502的概率较低，小于1%。
　　● 高危血统患者在开始服用卡马西平之前，应接受HLA-B*1502等位基因检测。HLA-B*1502阳性携带患者不宜使用卡马西平，除非预期收益要明显大于SJS/TEN风险的增加。
　　● HLA-B*1502呈阴性的患者因卡马西平引起SJS/TEN的风险较低，但仍然存在风险，因此医护专业人员应观察这些患者的症状。
　　● HLA-B*1502呈阳性的患者使用其他诱发SJS/TEN药品（如抗癫痫药）导致SJS/TEN的风险可能会有所增加。因此，医生应考虑避免让这些患者使用其他可引起SJS/TEN的药品。
　　● 服用卡马西平会导致SJS/TEN的患者，其中90%以上会在治疗的前几个月发生反应。对于任何种族或血统的患者（包括HLA-B*1502阳性携带者），已经服用数月且无反应的患者发生SJS/TEN的风险较低。
　　另外，开具卡马西平处方的医师应确保患者或医护人员了解以下信息：
　　不同的人对药品的反应可能会有差异。部分亚洲人在首次服用
卡马西平时出现皮肤反应的风险较大。服用卡马西平之前检测风险因素（HLA-B*1502）可以降低皮肤反应的风险。
　　● HLA-B*1502测试已被用于组织移植前的相容性检测。
　　● 携带HLA-B*1502并非异常，目前尚未发现有其他风险。
　　● 经检测为HLA-B*1502阳性的患者应将此信息告知医生。
　　● 经检测为HLA-B*1502阴性的患者服用卡马西平发生皮肤不良反应的风险较低，但风险仍然存在并仍需警惕。
　　FDA建议，接受卡马西平治疗的患者，如果医生认为采用卡马西平治疗的收益要大于潜在的风险，那么患者应该注意任何皮疹的迹象，如果出现皮疹迹象，请立即联系医生。

美国FDA警告双膦酸盐类药可能导致严重肌肉骨骼痛
2008年1月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息警告双膦酸盐类药物导致严重骨痛、关节痛和/或肌肉痛（肌肉骨骼痛）的可能性。尽管双膦酸盐类药物的说明书中已经包含了严重的肌肉骨骼痛的说明，但二者之间的联系在临床应用过程中可能被医护人员所忽视。
　　2005年，FDA发布了关于阿仑膦酸盐（alendronate）和利塞膦酸盐（risedronate）上市后病例回顾研究的结果，结果显示：骨痛、关节痛和/或肌肉痛与阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐有关。回顾的病例中，服用阿仑膦酸盐出现疼痛的最短时间为1天，最长为52个月。此次研究，并没有把疼痛定义在某一具体解剖位置上，一些患者报告为局部疼痛但后来发展为弥漫性疼痛，大部分病例的疼痛被描述为剧烈的甚至是致残性的，一些患者由于剧烈疼痛以致无法正常活动，一些患者需要借助工具才能行走。在寻找病因过程中，多数患者经历了各种测试，为了缓解疼痛使用了各种方法包括服用阿片类药物，一些患者有过停用药物疼痛缓解的经历，其中一部分在停药后疼痛立即缓解，一部分缓慢或部分缓解。
　　严重的肌肉骨骼痛可能在服用双膦酸盐类药物的数天、数月或者数年后发生。该类药物导致肌肉骨骼痛的危险因素目前尚不清楚。FDA强调双膦酸盐类药物引起的肌肉骨骼痛应与使用该类药物的急性期反应区别对待，急性期反应表现为发热、寒战、骨痛、肌肉痛和关节痛，这些症状通常在首次静脉滴注双膦酸盐类药物后一周或口服该类药物一个月后发生。急性期相关症状也通常在继续服药数天后消失。
　　FDA建议医护人员应该判断严重的骨、肌肉、关节痛是否为双膦酸盐类药物引起，以考虑暂时或永久性的停止该药的使用，并提醒医护人员注意以下内容：
　　● 患者严重的肌肉骨骼痛可能由双膦酸盐类药物引起。所有双膦酸盐类药物的说明书[注意事项]部分包含了该类药物可能引起骨痛、关节痛、肌肉痛的信息。疼痛在65岁以上的患者中普遍存在，但病史和用药史可能揭示严重肌肉骨骼痛与使用双膦酸盐类药物之间的关系。如果出现严重疼痛症状，开具该类药物的医生应该考虑停药。
　　● 对有严重肌肉骨骼痛的患者应进行监测。在停止使用双膦酸盐类药物后肌肉骨骼症状可能很快缓解、缓慢缓解或者根本无法缓解。如果在停用药物后症状无法减轻或缓解，医生应该判断引起肌肉骨骼痛的原因。
　　● 权衡使用双膦酸盐类药物的风险效益。双膦酸盐类药物用于治疗骨质疏松症、高钙血症、帕哲氏病、多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移。
　　目前，FDA正在进一步评估严重骨骼肌肉痛与双膦酸盐类药物的关系。评估将需要6个月，届时FDA将发布有助于鉴别和治疗严重骨骼肌肉痛的信息。

罗氏公司警告吗替麦考酚酯致畸风险
2007年10月，罗氏公司发布了告医疗卫生人员的信，警告在妊娠期间使用吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil,商品名：骁悉/CellCept）可能增加流产和先天性畸形的风险，并更新了药品说明书。
　　吗替麦考酚酯是一种免疫抑制剂，可抑制淋巴细胞的增殖功能，用于预防同种异体肾脏、心脏或肝脏移植患者的器官排斥反应，多与环孢素和皮质类固醇联合使用。
　　此次说明书变更是基于美国全国移植后妊娠登记处（United States National Transplantation Pregnancy Registry，NTPR）提供的数据和其他收集到的妊娠期女性全身暴露于吗替麦考酚酯的上市后数据。根据NTPR的数据和罗氏公司遍布全球的不良事件报告系统，在妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能会增加妊娠前三个月发生流产的风险和先天性畸形的风险，特别是包括兔唇和颚裂在内的外耳和其它面部畸形，以及肢体远端、心脏、食道和肾脏的畸形。
　　2006年12月，NTPR公布的前瞻性研究发现，24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯的治疗期间共报告了33次妊娠，其中15次自然流产（45%），其余18次产下婴儿并成活。在这18名婴儿中，有4人出现了结构畸形（structural malformation）（22%）。
　　在有关77名妇女妊娠期间全身暴露于吗替麦考酚酯的上市后数据中（从1995年到2007年），25名发生自然流产，14名婴儿或胎儿出现畸形，其中6名为耳部畸形。这些上市后数据均属于自愿报告，由此评估不良事件的发生率不一定准确。
　　在临床前动物生殖毒性研究中也曾观察到类似的结构畸形。在吗替麦考酚酯的开发过程中，进行了动物生殖毒性的研究，评估了发生出生缺陷的可能性，结果表明，即使未发生母体毒性，胚胎吸收和畸形的发生率也有所增加。根据体表面积进行换算，雌性大鼠和家兔接受的吗替麦考酚酯的剂量分别相当于人类肾脏和心脏移植患者建议剂量的0.02到0.9倍。在子代大鼠中，发生的畸形包括无眼、无下颌和脑积水。在子代家兔中，发生的畸形包括心脏异位、肾异位、膈疝和脐疝。
　　更新的说明书将该药的妊娠类别从C类（不能排除对胎儿产生伤害的风险）改为D类（存在对胎儿产生风险的阳性证据）。在黑框警告部分提示：“育龄女性用药者必须采取避孕措施，医生应告知女性患者，妊娠期间使用骁悉可能增加流产和先天畸形的风险”。在注意事项/妊娠部分提示：“从上市后数据和美国全国移植后妊娠登记处所提供的资料来看，骁悉对人类胎儿产生风险的阳性证据与在动物生殖毒性研究的结果相似，因此将妊娠类别改为D”。
　　罗氏公司警告，治疗开始前一周，育龄女性的血清或尿妊娠试验结果应该为阴性，灵敏度至少为25mIU/mL。除非获得了阴性的妊娠试验结果，否则不得使用吗替麦考酚酯进行治疗。服用吗替麦考酚酯的育龄女性（包括青春期女性和围绝经期女性）必须接受避孕咨询服务，并且采取有效的避孕措施。在吗替麦考酚酯治疗开始前4周，患者就应严格避孕。在治疗期间和停用吗替麦考酚酯后6周内，患者应继续采取避孕措施。应告知患者吗替麦考酚酯可能降低口服避孕药中激素的血药浓度，理论上可能降低避孕药物的有效性。计划怀孕的患者不得使用吗替麦考酚酯，除非使用其他免疫抑制剂不能得到有效的治疗。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
美国FDA发布关于头孢吡肟的早期安全警示　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　                             
2007年11月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了有关头孢吡肟的早期安全警示信息。
　　头孢吡肟（cefepime，商品名：马斯平/Maxipime）是头孢菌素类广谱抗生素，用于治疗各种敏感菌引起的感染，属于β-内酰胺类抗生素。2007年5月《柳叶刀&#8226;传染病》杂志发表了一篇题为“头孢吡肟的疗效和安全性：系统评估和荟萃分析”的文章，提示使用头孢吡肟将导致死亡率增加（Yahav D, Paul M, Fraser A et al. Efficacy and safety of cefepime: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007; 7: 338–48）。文章称，与其他β-内酰胺类抗生素相比，患者使用头孢吡肟导致总因死亡率（因所有原因发生的死亡率）增高（RR 1.26，95% CI 1.08－1.49），并且对于发热性嗜中性白血球减少症患者来说风险更高（RR 1.42，95% CI 1.09-1.84）。
　　FDA目前正在对该产品的安全性进行评估，并要求生产企业施贵宝公司提供更多的数据资料。此项评估为期4个月，届时FDA将公布评估结果和建议。在此期间，FDA提醒医护人员应注意头孢吡肟处方信息中的风险和效益信息，关注此新的荟萃分析结果。

&#8226;不良反应&#8226;
中药注射剂的不良反应与使用中存在的问题
   中药注射剂因其起效迅速等优点在临床有着广泛的应用，但随着临床使用的增加，不良反应报道也日益增多，甚至出现了一些致死病例的报道。中药注射剂不良反应占中药不良反应的比例，国内主要医学期刊报道为：1993-1994年占19.6%，1996年占20%；国家药品评价中心报告2005年中药注射剂的不良反应占全部中药不良反应的75%。本文对国内医药期刊中药注射剂不良反应报道情况进行了汇总，分析了其ADR的特点、成因，并从中药使用上的特殊性分析了其使用中存在的问题。
1 中药注射剂不良反应特点
   1.1 多发性和普遍性:几乎所有的中药注射剂肌内注射或静脉滴注，均出现过不良反应。绝大多数由静脉给药引起。清热解毒和活血化瘀类多于扶正补益类，与使用频率有关。注射剂发生ADR的例次比口服制剂、外用药多而且重。
1.2临床表现的多样性:其ADR的临床表现可涉及多系统、多器官。报道较多的有皮肤粘膜、消化、神经、血液、心血管和呼吸等系统的损害。
1.2.1变态反应多见:梁进权等对1975～2001年国内公开发表的医学、药学期刊进行统计，发现可能发生ADR的中药注射剂有51种，计2600例。其中约2/3为变态反应，表现形式多样，可发生于任何系统和器官。多表现为典型的Ⅰ型变态反应，具有突发突止的特点。其表现轻者为荨麻疹及药疹，占25.3%；中度者为全身过敏反应或合并皮疹占34.3%；重者表现为过敏性休克，占10.2%。此外，消化系统反应占9.2%，神经系统占5.6%，血液系统占4.4%，循环系统占4.1%，泌尿系统占2.6%，肝胆损害占0.7%，死亡病例大多为过敏性休克抢救无效致死，占0.96%。报道发生不良反应病例数排前10位的中药注射剂有：双黄连、蝮蛇抗栓酶、清开灵、葛根素、穿琥宁、复方丹参、藻酸双酯钠、榄香烯乳、茵栀黄、脉络宁。
1.2.2多为速发型:3/4以上的ADR发生于首次用药当中。如：双黄连的1445例不良反应，发生在首次用药中的占85%，其中47.7%发生于首次用药后30min内，74.3%发生于首次用药后60min内。清开灵的136例ADR中，78%的患者在第一次用药过程中发生，其中50%发生在用药的半小时以内，22%患者在输液结束后发生。鱼腥草注射液所引起的107例不良反应，81.3%发生于首次用药中，62.1%发生于用药的10min内，92%发生于用药的30min内。
1.2.3对机体的损伤程度:双黄连注射剂310例不良反应中，轻度占55%，中度占26%，重度占19%。清开灵注射剂136例ADR中，轻度占65.4%，中度占16.9%，重度占17.7%；转归为痊愈91%，好转7%，1例留有痴呆后遗症，1例因心室颤动而死亡，较重的ADR有：过敏性休克、喉头水肿、意识障碍、昏迷、急性左心衰竭、剥脱性皮炎、癫痫大发作、急性肾功能衰竭、脱髓鞘性脑病、心室颤动及多器官功能衰竭。可见，这两种注射剂引起的重度不良反应接近1/5。由于重度不良反应对机体危害最大，且可能导致死亡或留有后遗症，因此要予以高度重视。
1.3不可预知性:由于中药注射剂成分复杂，具有过敏反应物质的不确定性，过敏种类众多，无法通过预实验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。
1.4批与批之间不良反应的差异性:由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水平的制约，不同厂家、不同批次的中药注射剂发生ADR的类型可能不同，无法做出确切的结论。
2 中药注射剂发生ADR的可能原因
2.1给药途径改变，有效成分成为致敏原:药物剂型改变，其理化性质及毒性也可能随之改变，许多中药口服无过敏，针剂却出现大量的过敏反应。在报道的三七针剂和口服剂型146例ADR中，针剂ADR的构成比占78.8%，是口服剂型的3.7倍。剂型改变后，原本口服无致敏性的成分由于直接入血，而成为过敏原。一些蛋白质、多肽、多糖等大分子物质由于具有完全抗原性，可作为全抗原，如水牛角提取物、毒素蛋白、酶。一些小分子物质或其代谢产物可作为半抗原与体内蛋白质结合为全抗原，如绿原酸、异绿原酸。丹参中的丹参酮与酸性结晶体作为半抗原可与血浆蛋白结合而具免疫原。还有一些成分在配制或放置过程中发生变化而产生致敏性。
2.2制剂质量
2.2.1药材质量中药材受产地影响极大。产地不同，受土壤、气候、采收季节等种植条件影响，药材所含成分及含量可有较大差异，不同基源的同一药材差别更大。
2.2.2工艺:生产工艺中未除尽杂质是引起不良反应的重要因素之一。中药注射剂的不良反应往往与其生产批号呈明显的相关性。复方丹参注射剂的ADR较集中发生在个别生产批号，可能是个别批号鞣质含量未达到要求。该制剂主要活性成分中的水溶性成分丹参酚、丹参素与鞣质的化学成分相似，理化性质接近，都是一种半抗原物质。因此，在其生产工艺中欲除去鞣质、保留丹参的有效成分比较困难。对穿琥宁原料的研究表明，精制前其含量为97.2%，使小鼠发生一级过敏反应，并腹泻；精制后，含量为99.0%，无过敏和腹泻反应。双黄连针剂，其质量好的批号的产品，经较长时间存放后，使用时仍不会出现不良反应，但很多批号的产品，其不良反应是在6个月后使用时产生的，有过敏反应的批号，都含有同一来源于黄芩的组分。
近年葛根素不良反应构成发生的变化可能也与生产工艺有关。北京市药品不良反应监测中心2000～2003年6月数据显示，ADR的构成以药疹为主占34.7%，发热占7.1%。邓培媛等2002～2003年的研究显示，葛根素ADR以转氨酶升高、药疹和溶血性贫血最为多见，发热病例仅占6.8%。与2000年以前文献报道以发热为主（占80.4%）有明显差异，认为与葛根素生产工艺改进，有效控制致热源有关。
2.3微粒:中药注射剂与输液配伍后，往往导致微粒增加。原因在于配伍后pH改变，有效成分溶解度降低而析出。对12种中药注射剂与5%和10%葡萄糖的配伍实验表明，配伍前微粒全部合格的注射剂，配伍后分别只有3和2种合格，且合格品种的微粒也已接近药典规定的上限。
2.4合并用药:临床使用注射剂经常有合并用药的情况，而合并用药出现的ADR多数较严重。梁进权报道 的2600例中药注射剂ADR中，合并用药有27例，涉及品种8个，但多属于严重的不良反应，过敏性休克有15例，死亡3例。桂启富等统计的885例静注中药ADR中，有50例为合并用药产生，合并用药发生严重不良反应的超过70%，其中近1/10死亡。清开灵合并用药36例（27%）中，12例为混合应用，其中6例是与青霉素混合输注，分开输注均未见ADR。
2.5患者个体差异:过敏体质的患者更易发生过敏反应。在清开灵针剂所致ADR中，有过敏史者占23%，其中中、重型ADR占47%。过敏体质者容易出现较严重ADR，尤其是过敏性休克。
2.6与原发病有一定关联:有的注射剂的ADR是在一定的病理条件下发生的，与其原发病相关。如：清开灵针剂，其CNS原发病发生CNS不良反应（31%）〉非CNS原发病者（3%）。蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）用于治疗脑血栓、心肌梗死时，导致脑梗死、急性心肌梗死各2例。
2.7使用中的影响因素:药物使用时的滴注速度、剂量、浓度等均与注射剂发生的ADR有一定的相关性。滴注过快，或用药剂量过大，或浓度过高，均可使瞬间进入静脉的药物过多，而引起一系列ADR。如清开灵注射液的ADR与剂量、浓度呈下述关系：其剂量与严重程度无关，与发生率有关；而浓度则与ADR严重程度有关，与发生率无关，即浓度越高，ADR越严重。
2.8其它因素:很多中药注射剂处方过于复杂，所含成分过多。另外，制剂过程中使用的辅料，如添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂等也会引起ADR。
3 中药注射剂使用建议:①仔细询问过敏史，有过敏史者慎用；避免用于年老体弱、心肺功能不全的儿童或心肺功能差的中老年人。②严格按照规定的溶媒溶解。③尽量勿与他药伍用（同瓶混合使用），空针也不应混用。如须与其他药物联合使用，输液之间最好进行缓冲。④严格按推荐的剂量使用，避免超剂量。临床上从小剂量、低浓度、慢滴速开始用药，待机体“适应”之后，再逐步增剂量（滴速），以防不测。⑤首次用药时应密切观察患者，一旦出现瘙痒、颜面充血、水肿或皮疹，特别出现呼吸困难、心悸、胸闷、哮喘或呛咳等症状时，立即停药并及时给予脱敏治疗。
4 中成药临床使用中存在的问题
4.1药不对证可能是导致中成药副反应的重要原因之一:中西医学分属于两种不同的理论体系，有着截然不同的方法论，其临床诊断治疗的思维方式也截然不同。西医临床诊断是“辨病”的过程，而中医临床诊断则是“辩证”的过程。中药的使用讲究“对证用药”，用药对证则中药就是安全、有效的，毒副作用极少的；药不对证则中药不仅无效，而且会出现不良症状，严重的就被称为不良反应，更为严重的则会致死。证与病之间存在着极大的差别，临床使用中药，用现代医学治病的思路，必然会产生不良后果。目前，中成药约60%的处方者为西医师，其使用中药只知对“病”不知对“证”，因而药不对证现象极为严重，是造成目前中药不良反应数量日趋攀升的重要原因之一。
在清开灵注射液的ADR与证型关系研究中发现，将患者分为实证、虚实夹杂证、虚证三组，三组患者使用清开灵注射液后，其ADR发生率无明显差异。但实证和虚实夹杂证组发生ADR后缓解较快，均小于5hr，虚证患者则缓解较慢，持续时间在32hr，两者比较有显著性差异。这与清开灵的适用证型相符。
4.2药不对证与ADR症状的关系:中药注射剂的ADR中有很多与临床用药未能准确辩证有关
4.2.1发热反应多见于清热解毒类注射液。对虽有体温升高但属中医风寒束表证或风寒束肺证的患者，使用清热解毒类注射液治疗，可使患者卫阳闭束、表寒不解，反出现寒战、发热、体温上升的情况。
4.2.2腰痛及胃肠反应多见于清热解毒类注射液、复方丹参注射液。对素体阳虚或脾胃虚寒的患者使用药性寒凉的注射液，可治寒凝经脉气血，阳气受损，脾胃气机升降失调而出现腰痛、腹痛、呕吐等症。
4.2.3心悸、眩晕、血压升高等多见于补益类注射液。对无体虚的患者使用补益类注射液则会出现心悸、眩晕、血压升高等不良反应。
5 中药注射剂使用注意:①既要参考现代药理研究，更要遵循中药辩证施治原则。②在中医学理论指导下，严格按照病人的寒热虚实情况辩证使用中药注射剂。③严格掌握适应证候。④严防中药西用。⑤药物给药途径的选择，应该以口服为首选，能够口服者则不使用注射剂型，能肌内注射者则不使用静脉注射。
不止是中药注射剂，所有的静脉注射给药方法均可增加临床用药不安全因素，因此当今国际上倡导口服给药，控制注射途径给药，目前，WHO已将注射剂人均用药次数作为评定合理用药的重要标准之一。此外，由于理论体系及作用机理与西药存在着极大差异，中药是否适合制备静脉给药剂型仍是一个有待探讨的问题。

&#8226;综述&#8226;
抗凝药物的相互作用与合理用药
   抗凝药物是一类通过影响凝血过程中的不同环节以阻滞血液凝固，从而用来防治血栓形成的药物。抗凝药物在临床上应用非常广泛，临床上多种血栓栓塞、缺血性疾病如心肌梗塞、心绞痛、冠心病、高血压、肺栓塞、深部静脉血栓形成、脑卒中、周围血管病、血管炎、风心病换瓣术后、弥散性血管内凝血、抗磷脂抗体综合征、遗传性易栓症、肾病综合征、血液透析及许多外科手术前后等均需要应用抗凝药物来防治血栓栓塞形成或复发。抗凝不足会导致血栓栓塞复发加重；抗凝过量则导致出血，如皮肤粘膜出血，血尿甚至颅内出血，因此抗凝是关系到生命的大事，正确使用抗凝药物十分重要。本章主要就抗凝药物的相互作用与合理用药方面作一介绍。
目前，临床上常用的抗凝药物主要包括注射用抗凝药肝素和口服香豆素类抗凝药如华法林。
1  肝素
1.1 肝素的分类:药用肝素系由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性粘多糖，肝素口服无效，仅供静脉滴注或皮下注射用，可分为如下三类：① 第一代肝素 — 普通肝素（unfractionated heparin,UFH），UFH分子量较大，平均分子量为12000；②第二代肝素为将UFH解聚制得的低分子量肝素（low －molecular－weight heparins,LMWH），LMWH分子量通常在3000 －8000之间；③第三代肝素 — 合成的肝素戊糖（heparin pentasaccharide,HPS）,肝素戊糖是一种新的选择性  Ⅹa因子抑制剂，其最具优势的地方是临床使用方便，每天固定剂量皮下注射一次，无需根据体重计算用量。UFH/LMWH与HPS的比较见表 1。
表1   UFH/LMWH与HPS的比较
UFH/LMWH                      HPS                              
分子量           3000～30000/3000～8000dalton             1728 dalton
来源      猪肠粘膜或牛肺组织提取的酸性粘多糖/UFH解聚而成     化学合成
             与AT结合多靶向抑制凝血酶、Ⅹa、Ⅸa
作用靶向           抗AT作用LMWH 〉UFH             与AT结合，仅抗Ⅹa
                     抗凝血酶作用UFH 〉LMWH
生物利用度（皮下注射）    20～90%%（依剂量而定）/85～95%         100%
t1/2                          >1h/4～6h                        17h
给药次数          UFH 3～6次/日；LMWH 1～2次/日             1次/日
鱼精蛋白中和       可被中和，LMWH结合后仍有抗Ⅹa活性      不被其中和
通过胎盘或血脑屏障               不通过              部分通过血脑屏障
由表 1 可见，LMWH和HPS优于UFH，但因UFH价廉且疗效确切故仍使用较多。
1.2 抗凝机制:肝素的抗凝机制是多方面的，主要为抗凝血酶作用。肝素是抗凝血酶Ⅲ（AT－Ⅲ）的辅因子，可与AT－Ⅲ分子中的赖氨酸残基结合而改变其构型，产生一种复合物，该复合物较原先的AT－Ⅲ具有更强的抗凝活性；肝素能促进血管内皮释放纤溶酶原活化物，增强纤溶活性，从而提高了血管内皮抗血栓形成的能力；肝素通过与血小板结合，既抑制血小板表面凝血酶形成，又抑制血小板聚集与释放。
1.3 药代动力学:UFH口服在消化道内不能吸收，皮下注射5000IU/12h，生物利用度仅为20～30%，剂量增加，生物利用度亦随之增加。t1/2约 1 h(随剂量增加而延长），抗凝作用可持续4～6h，血浆蛋白结合率高，约为80%，在酸性溶液中失活，由肾脏排泄；和UFH相比，LMWH皮下注射吸收完全，生物利用度高（﹥80%)，t1/2较长，皮下注射后，约为4～6h。
1.4 不良反应及处理:肝素的主要副作用是出血，多由过量所致，轻者粘膜出血、重者胃肠道、胸腔内出血，甚至危及生命的颅内出血。为防止出血应监测凝血酶原时间（Plasma prothrombin time,PT）。PT是指在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织因子后，凝血酶原转化为凝血酶，导致血液凝固所需的时间。正常值为12～14s。PT超过正常对照3s以上者有临床意义。现在通常用国际标准化指数（INR）作为PT的标准报告方式。INR由国际敏感度指数（ISI）换算而来，INR =│ 患者PT（s）/正常人PT（s）│ISI。ISI是以凝血活酶国际标准品为标准，患者实际检测时用凝血活酶的校正值。INR正常为1±0.5，推荐的抗凝安全范围为INR2～3，相当于PT延长至25～30s。
肝素引起的轻度出血，经减少或停止用药即能恢复。若肝素过量引起严重出血，应立即注射硫酸鱼精蛋白中和，剂量同末次肝素量。
肝素的另一个严重副反应是血栓性血小板减少，该副作用临床表现类似患者存在高凝状态，易使临床医生误认为肝素不足而加大剂量，结果适得其反，因此，若在使用肝素过程中血小板迅速下降（达50%），同时发现新的血栓形成则应停用肝素并配合溶栓疗法或口服抗凝药。
长期应用肝素可发生骨质疏松，但这种情况仅好发于每日用量在2000 U以上，疗程达6个月之久的病例。故长期用肝素者应补充维生素 D 和钙剂；长期应用还会抑制醛固酮合成，从而可能会导致低醛固酮血症和高钾血症，但停药后会很快恢复。
1.5 对胎儿和乳儿的影响:肝素的分子量较大，即使是LMWH，其分子量亦在3000以上，一般不能通过胎盘，故对胎儿无致畸作用。肝素不能由乳汁排出，故对乳儿无影响。
1.6 药物相互作用
肝素与下列药物合用可加重出血危险：⑴ 香豆素及其衍生物；⑵ 阿司匹林及非甾体消炎镇痛药，如水杨酸等能抑制血小板功能，并能诱发胃肠道溃疡出血；⑶ 双嘧达莫、右旋糖酐（扩容药）等可能抑制血小板功能；⑷ 肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血；⑸ 利尿酸、尿激酶、链激酶等。
另外，UFH与下列药物存在配伍禁忌：卡那霉素、阿米卡星，硫酸庆大霉素、氯丙嗪和异丙嗪等。
1.7 使用注意事项:① 宜先给负荷量；② 使用UFH应监测血小板计数；③ 应定时监测凝血酶原时间（PT），使PT为正常对照值的1～2倍；④ 肾功能不全者应减量或延长间隔使用时间；⑤ 根据病情，实施个体化给药方案。
2 华法林（Warfarin）
华法林(亦称苄丙酮香豆素，coumadin)是一系列双香豆素衍生物之一，双香豆素是从败黄零陵香草中提取的有效抗凝血成分，现在除双香豆素已能合成外，又人工合成了许多双香豆素衍生物（新双香豆素，新抗凝）这些制剂的抗凝血作用相同，但由于药物代谢动力学方面的差异，作用发生快慢及维持时间长短不同，其中以华法林应用最广泛，属双香豆素类中效抗凝剂。华法林为3－（3－氧代－1－苯基丁基）－4－羟基－2H－1－苯并吡喃二酮钠盐与异丙醇的包合物，是第一个口服抗凝血药，其主要成分为华法林钠。
2.1 抗凝机制:华法林的结构与维生素K的结构相似，在体内与维生素K相竞争，使必须依赖维生素K才能形成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ不能及时合成，从而起到抗凝血作用。
2.2药代动力学:口服易吸收，生物利用度达100%，血浆蛋白结合率达99.4%，Vd为0.1L/kg，t1/2约为40～50h。可通过胎盘，并经乳汁分泌。经肝脏代谢成无活性的代谢产物，自尿和粪便排泄，口服后12～24h，出现抗凝血作用，1～3d作用达高峰，持续2～5d。华法林为R型和S型立体异构体消旋混合物，S型较R型活性强5倍。
2.3 用法和用量:香豆素类抗凝药仅供口服，同时鉴于其起效较慢，故在临床上主要用于急性期使用肝素后的维持抗凝治疗和需要较长时间的抗凝或预防性用药。如华法林常于UFH/LMWH重叠使用4～5d后，单独使用作为维持用药，疗程视病情而定，可长达数月或更久。华法林常用量为5mg/d，待INR或PT达到要求可改变维持量2mg/d。
2.4 不良反应及处理:香豆素类抗凝药的主要副作用是出血。常见的是泌尿生殖道出血，其次是胃肠道出血，也可见其他部位的出血，重者可见脑出血危及生命。一般INR2～3很少有临床重要出血，＞4.5～5.0则出血增加。因此服用华法林等抗凝药必须定时监测凝血酶原时间（PT），以维持PT为正常对照值（12～14s）的2倍左右为宜（即25～30s）。无测定若PT或凝血酶原活性的条件时，切勿随便使用本品，以防过量引起低凝血酶原血症，导致出血。PT超过正常的2.5倍或出现出血时，轻则停药，让其自行恢复；重则应注入维生素K1，必要时还应输新鲜血浆。
2.5 对胎儿和乳儿的影响:香豆素类抗凝药能通过胎盘并影响胎儿，可引起畸形和出血；但此类抗凝药极少量入母乳，故对乳儿无影响。
2.6药物相互作用:双香豆素类抗凝血药物的突出特点是通过不同机理与许多药物有相互关系，有的药物能加强其抗凝作用，有的则能减弱其抗凝作用。合用时应调整剂量。为安全起见，应尽量不合并用药。
2.6.1西药对华法林抗凝作用的影响:能增强华法林抗凝作用的药物：① 广谱抗生素因抑制肠道细菌使维生素K合成减少，致使华法林抗凝作用增强；② 阿司匹林、保泰松、羟基保泰松、水合氯醛、双硫仑、依他尼酸、奎尼丁、甲磺丁脲等可以与华法林竞争血浆蛋白结合部位使后者的游离血药浓度增加，作用增强；③ 肝药酶抑制剂如氯霉素、甲硝唑，西咪替丁，丙米嗪、水杨酸盐等可抑制华法林的代谢，使华法林血药浓度相对增加，t1/2延长；④ 甲状腺素通过增加凝血因子的代谢率，从而增强抗凝；⑤ 氯贝丁酯可抑制血小板聚集和损伤血小板功能，从而可增强华法林的抗凝作用。
能减弱华法林抗凝作用的药物有：① 肝药酶诱导剂如苯巴比妥、格鲁米特、苯妥英钠、催眠药、利福平和灰黄素能加速本品的代谢，减弱其抗凝作用；② 消胆胺在肠道可与华法林结合；③雌激素、口服避孕药及维生素K可使血中凝血因子含量增加。
不能与华法林合用的药物有：盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、盐酸氯丙嗪、盐酸万古霉素等。
华法林与水合氯醛合用，其药效和毒性均增强，应减量慎用。
2.6.2 草药对华法林抗凝作用的影响:近年来有文献报道很多草药与华法林合用也会发生一定的或具有潜在的药物相互作用，有些草药可增强其抗凝作用，而有些可减弱其抗凝作用，进而加重出血危险或显著增加血栓栓塞性并发症的发生。
具有增强华法林抗凝作用的药物包括大蒜、当归、南非钩麻；具有减弱华法林抗凝作用的药物包括人参和茶叶。研究发现，银杏和华法林合用可引起脑出血；大蒜与华法林合用可引起血小板功能障碍；当归中含有许多香豆素衍生物，与华法林合用可引起大面积青肿；丹参与华法林合用，可引起凝血酶原时间（PT）延长；华法林与大蒜、当归、丹参、宁夏枸杞或番木瓜合用可导致INR升高；与人参合用可致INR下降。
研究发现，一些草药通过其对细胞色素P450的作用来增强华法林的代谢。已知诱导细胞色素P450的草药有灌叶连翘、花茎甘蓝和芽甘蓝。
因此，华法林与草药合用时应慎重。
2.7 食物和饮料对华法林抗凝作用的影响:由于华法林为维生素K拮抗剂，因此富含维生素K的食物和饮料能降低华法林的抗凝作用。富含维生素K的食物有菠菜、白菜、胡萝卜、番茄和猪肝等；另有文献报道，绿茶中含有大量的维生素K，虽然上述食物和饮料富含维生素K，但只要平衡饮食，定期有规律地测定凝血酶原时间（PT），是可以调整好抗凝药剂量的，不必特意地偏食或禁食某种食物。但应明确的一点是不适当的饮食，可引起维生素K缺乏并提高对口服抗凝药物的反应性。
2.8 其他疾病对华法林抗凝效果的影响:许多生理或病理的因素可能加强或减弱华法林的抗凝效应。如腹泻、呕吐可影响药物吸收，心功能衰竭或原发性肝脏疾病均可减少维生素K合成，同时降低华法林的代谢率，华法林的用量应减少；相反粘液性水肿患者对本药物的需要量则增加。
2.9 使用注意事项:①由于多种药物影响华法林的疗效，配伍前应详细了解合用的药物对华法林的影响，以便酌情增减其剂量；② 用药过程中应监测PT，开始每日一次，共5次，随后每周2～3次，INR稳定于2～3（PT25～30s）,可每月一次；用药过程中必须密切注意有无血尿、消化道及其他部位出血，出血严重时应立即停药，并静脉注射维生素K1，失血量很大时应输入新鲜血液；③妊娠期慎用；④剂量宜个体化。
3 尚处于研究阶段的抗凝药物:近年国外研究开发出了一种新的口服抗凝药－西美加群（Ximelagatran），该药的作用机制是直接抑制凝血酶的活性，从而发挥抗凝作用。初步的临床研究显示，该药在降低房颤患者发生缺血性脑卒中和其他体循环栓塞事件危险性方面，在预防膝关节置换术后静脉血栓栓塞方面的疗效至少等同于或优于合适剂量的华法林，且具有以下优点：⑴出血发生率较低；⑵不与食物和其他药物发生相互作用；⑶不需密切实验室监测等，因此具有良好的应用前景。目前处于进一步的临床研究中。
4 小结:抗凝药物的临床应用非常广泛，在应用过程需密切注意抗凝药物的相互作用，尤其应注意华法林与其它药物的相互作用，合理适量地应用抗凝药物，防治各种可能出现的不良反应，这样才能达到令人满意的抗凝效果及防治血栓的目的。

占个位置学习学习，楼主辛苦了
我也在为近期的《药讯》努力中，刚好碰上参考一下

谢谢分享

加10分鼓励！感谢提供！

内容还不错，若能增加滥用抗凝剂的危害，可能更好。现在有许多医院存在抗凝剂使用不当的问题。

我的分数不够吗，为什么看不到

很好的内容，学习了

非常值得学习