抗生素相关药源性综合征名词简介

抗生素相关药源性综合征名词简介

《抗感染药学》2004年第1期

    抗生素相关药源性综合征临床并不少见，本文对常见抗生素相关药源性综合征作一简介。

    1.二重感染（superinfection）
    在抗菌药物应用过程中发生的新感染称为二重感染，也称菌群交替症[1]。临床长期不合理应用广谱抗菌药物引起菌群失调往往是诱发二重感染的重要原因。菌群失调是指敏感菌群受到药物抑制而不敏感菌群乘机大量繁殖，破坏了人体内寄殖菌群在互相拮抗制约下维持的正常平衡。二重感染的发生率约为2%～3%，一般出现于用药后3周内。婴幼儿、老年人、有严重原发病者（败血症、恶性肿瘤、白血病、肝硬化、再生障碍性贫血等）、腹部大手术者、采用激素和抗代谢药物者容易发生二重感染。
二重感染临床表现与原发病会有不同，但也有些临床上并无特殊征候，不易察觉，须经病理检查发现。二重感染的病原菌主要为肠道革兰阴性杆菌、真菌及葡菌球菌属等。由于这些病原菌对常用抗生素普遍耐药，加之患者机体抵抗力降低，因此二重感染常难以控制，死亡率较高。
二重感染的主要临床表现有消化道感染（口腔感染、白念珠菌肠炎和肛门感染、伪膜性肠炎、菌群交替性肠炎）、肺部感染（肺炎）、尿道感染、败血症等。

    2.赫氏反应（Herxheimers reaction，吉－赫反应）
    赫氏反应是以青霉素治疗梅毒中出现的一种加重反应，即治疗梅毒时如开始即使用大剂量青霉素，在第一次注射后2～12小时内患者会突然出现发热、寒战、头痛、关节痛等反应，患者患有神经系统或心血管系统梅毒时，后果更严重。赫氏反应可能为螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物的结果，或与螺旋体释放内毒素致热源有关[2]。治疗晚期或早期梅毒均可出现吉-赫氏反应[3]。
肺结核患者在联合化疗期间，有时可出现短期内病情和(或)肺部病灶恶化或加重现象，其现象类似赫氏反应，此类报道也较多[4、5、6、7、8、9]。
    应用头孢噻啶治疗早期梅毒，应用四环素类治疗回归热及急性布氏杆菌病，用氯霉素治疗伤寒、布氏杆菌病时出现的赫氏反应也有报道[10]。

    3.戒酒硫样(双硫醒样)反应
    戒酒硫样反应是病人应用某些药物时饮酒或接受含乙醇的药物所引起的一种药物不良反应，其实质是体内乙醛蓄积中毒反应。
    乙醇可在体内代谢生成二氧化碳和水排出体外，其过程如下：

          乙醇脱氢酶        乙醛脱氢酶
    乙醇——————→乙醛——————→乙酰辅酶A + 乙酸

           （肝脏）         （肝脏）
                                                ↓

                                           二氧化碳 + 水


    某药物能抑制肝线粒体内的乙醛脱氢酶[11]，导致体内的乙醛蓄积中毒，乙醛蓄积和中毒引起的症候群称为戒酒硫样反应。
    戒酒硫样反应临床表现在心血管系统、神经系统等方面：用药后数分钟内即出现面部发热、潮红、头颈部血管剧烈搏动或搏动性头痛，严重者可出现呼吸困难、胸痛、恶心、呕吐、血压下降、视力模糊、烦躁不安、呕血等症状[12]。戒酒硫样反应剧烈时可致休克、呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、急性充血性心力衰竭，甚至死亡。心脏病及脑血管病患者，对乙醇敏感患者，儿童及老年病人反应更为严重。戒酒硫样反应常可持续为0.5-1h，其严重程度与用药剂量和饮酒量成正比。
    戒酒硫样反应的病例报告日趋增多，可引起戒酒硫样反应的常用药物有抗菌素、降糖药、抗凝剂等，如：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢孟多(母核的3位上有硫甲基四氮唑取代基的头孢菌素)[13、14、15、16]、氯霉素、灰黄霉素、甲硝唑[17、18、19]、呋喃唑酮（痢特灵）[20]、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲（优降糖）、苯乙双胍（降糖灵）、妥拉苏林等。
    应用上述药物应避免饮酒和应用含乙醇的药物。同时肝线粒体内的乙醛脱氢酶被药物抑制后，常需1周左右天才能恢复，故停服上述药物1周内饮酒，也可发生戒酒硫样反应[21]。

    4.灰婴综合征（grey baby syndrome）
    新生儿和婴儿在连续口服、肌注或静注大剂量氯霉素(100mg／kg／日以上) 后3～4天产生腹胀、呕吐、进行性苍白与紫绀、循环衰竭、呼吸浅表而不规则等症候群，称为灰婴综合征。临床过程凶险，死亡率高[23]，患儿约有60％的可在症状发生后数小时内死亡。
    氯霉素引起灰婴综合征的机理是：氯霉素在体内可与葡萄糖醛酸结合后排出，而新生儿和婴儿某些酶系统尚未成熟，肝脏葡萄糖醛酸转移酶十分缺乏，葡萄糖醛酸的结合能力较差，因此影响氯霉素与葡萄糖醛酸结合后排出体外。另外，新生儿和婴儿肾脏的排泄功能较低，也易使氯霉素在体内潴留，血清氯霉素往往异常升高(>100μg／ml)，而引起灰婴综合症候群。有人认为氯霉素可抑制蛋白质合成，导致血中内源性氨基酸堆积而中毒，可以引起上述症状[24]。
    妊娠末期、分娩前期、产妇应慎重使用氯霉素，因氯霉素容易通过胎盘屏障而进入胎儿循环。哺乳妇女也应避免使用。
    两性霉素B静脉给药亦可发生“灰婴综合征”，但常与剂量无关。

    5.青霉素脑病
    青霉素脑病是指青霉素类药物所导致的中枢神经损害。青霉素类药物的具神经毒性，临床主要表现为青霉素脑病和精神症状, [25]。青霉素对中枢神经有激惹兴奋作用，动物试验表明小剂量青霉素注入兔脑皮质或脑室内，可引起抽搐。常用量的青霉素不易透过血脑屏障，而中枢神经系统感染、肾功能不良、青霉素用量每天超过2500万U（成人）时，青霉素即可能透过血脑屏障，引起青霉素脑病。
青霉素脑病的临床表现主要为反射亢进、肌肉痉挛、意识障碍、恶心、呕吐、头痛、惊厥、昏迷、大小便失禁、和呼吸困难等。由于临床青霉素用量增大，青霉素脑病的报道甚多[26、27、28、29、30]。应该注意的是除青霉素外，其他青霉素类药物也可引起青霉素脑病[31、32、33、34]。

    6.四环素牙
    在乳齿或恒齿发育及钙化期间，四环素变成钙复合物沉积在牙齿的钙化带，使牙齿变为棕黄色、灰褐色或褐色，严重者可出现齿釉质缺损及发育障碍等症状,
称为四环素牙。
    四环素族药物对于牙齿的影响时间为乳牙及恒牙的形成期，四环素牙的着色，在妊娠4个月以上服药时即可出现。牙齿变色色程度与四环素的种类、剂量有关。用药剂量越大，着色及实质缺损程度越严重，偶服四环素族药物患牙齿变色损害率约为80％，常服者可达100％[35]。土霉素、金霉素等亦可产生牙齿损害。缩水四环素、去甲金霉素、盐酸四环素引起的牙齿变色色比土霉素、金霉素明显。

    7.其他
    7.1药物热
    应用药物后引起发热，称为药物热。可引起药物热的抗生素较多，如青霉素类]、头孢菌素类[36、37、38、万古霉素、二性霉素B、庆大霉素、卡那霉素、四环素族、新生霉素、抗肿瘤抗生素等均可引起药物热。药物热的发生和药物本身的毒性或其所含的杂质有关，不一定属于过敏反应。
    抗生素引起的药物热，易与原发疾病发热混淆，判断时可注意以下情况： ．感染所致的发热未被控制，应用抗生素后体温反较未用前为高；抗生素治疗后感染得到控制，但体温恢复正常后又出现发热情况；原有感染不能解释患者热度增高，亦无继发感染症状，患者虽有高热，但其一般情况良好；多数患者抗生素发热和皮疹同时存在，某些患者有其它过敏反应；停用抗生素后热度迅速下降或消失。

    7.2药物矛盾反应
    药物在应用过程中出现与其作用完全相反的矛盾现象，称为药物矛盾反应。药物矛盾反应易导致诊断和处理错误，误认为病情恶化或药量不足而增加药物剂量，导致严重不良后果。抗生素的药物矛盾反应有：
    7.2.1抗结核药引起肺部病变扩大。异烟肼和利福平联用治疗肺结核初期阶段(1～3个月左右)，肺部病变可扩大或增多（胸膜炎、胸腔淋巴结肿大）。其发生机理是由于异烟肼和利福平联用对结核杆菌有较强的杀灭作用，短时间杀灭大量结核杆菌，造成菌体等内毒素刺激病灶，使周围毛细血管扩张、中性粒细胞渗出，引起巨噬细胞、淋巴细胞聚集，形成结核结节，使病变灶扩大或增多。这种矛盾现象称为“暂时性恶化”或“赫氏反应” [4、5、6、7、8、9]。
    7.2.2应用大剂量青霉素治疗全身严重感染，也可出药物矛盾反应。应用大剂量青霉素后，敏感菌被杀死而释放大量内毒素，导致致变态反应，引起体温暂时性升高，易误认为是细菌对青霉素耐药。
抗感染药物引起的二重感染[1]也是药物矛盾反应。

    7.3药源性高血钾症、低血镁症
    由于药物作用使血清钾＞5.5mmol／L时，称为药源性高血钾症。主要原因有几个：口服或注射含钾多的药物，如青霉素G[39]；药物导致钾排泄减少，如肾毒性较大的抗菌素：氨基糖甙类、头孢噻吩、头孢噻啶、两性霉素B、多粘菌素B(E)等；药物导致细胞内外钾分布异常，细胞内钾向细胞外转移。
    由于药物作用使血镁＜0.75mmol／L时，称为药源性低血镁症。主要原因是药物减少镁的吸收或增加镁的排泄。可致低血镁症的抗菌素有氨基糖甙类抗生素、两性霉素B、羟氨苄青霉素等。
    患者因药物高血钾症或低血镁症时神经、肌肉、心血管等会出现各种症候群，严重者可发生死亡。

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