药物性肾损害

药物性肾损害（drug-induced renal injury）或称药物相关性肾脏病（drug associated renal disease）通常指由于ADR或ADE所导致的药源性肾脏病（drug-induced renal disease），是由不同药物所致、具有不同临床特征和不同病理类型的一组疾病。
根据用药与发病的关系，药源性疾病通常可分为四种类型：①量-效关系密切型（或称A类）：指不良反应与用药种类、剂量关系密切，通常由于药理作用增强所致，具有可预测性，故虽人群发病率高，但采取防治措施后死亡率可降低；②量-效关系不密切型（或称B类）：指不良反应与用药剂量无关，通常由于药物或患者本身的异常引起，具有不可预测性，故虽发病率低但死亡率高；③长期用药致病型：通常指药物的慢性毒性作用和后遗作用等；④药后致病型：主要只药物的生殖毒性和致癌性等。药源性肾脏病常见为前三类。
药物所致肾损害临床可表现为血尿、蛋白尿、尿量异常、肾小管功能障碍（如肾性糖尿、范可尼综合征、肾小管酸中毒）、肾炎综合征、肾病综合征、慢性肾功能衰竭等。其病理类型可为急性肾小管坏死、急性间质性肾炎、慢性间质性肾炎、各类肾小球疾病、ANCA相关小血管炎、溶血尿毒综合征（HUS）等。大多数药物所致的肾损害表现有一定特征性，但同一种药物既可引起不同的临床表现，也可以导致不同的病理类型；不同的类型的药物所致肾损害中，临床危害最为严重的是药物所致的急性肾衰竭（ARF），其处理得当与否，直接影响危重症患者的预后。此外，部分药物还可导致进展型肾衰竭或慢性肾衰竭（CRF），临床后果也十分严重。
一、流行病学
药物性肾损害主要表现为肾毒性反应及过敏反应。故临床医师应提高对药物性肾毒性作用的认识，以降低药物性肾损害的发生率。 约20%～34%的急性肾功能衰竭患者与应用肾毒性药物有关，由于目前因药种类繁多，加之药物滥用问题严重，药物引起的急慢性肾功能衰竭日益增多。据国外报道，在住院病人中约2%～5%发生药源性急性肾功能不全，监护室病人中甚至可高达15%在老年人中，发生率更高。
药物性肾损害的发病率难以获得确切的统计资料，其主要原因在于：部分药物可能导致一过性或表现轻微的肾损害而未被诊断、部分病例的用药与肾损害相关性不明确或混杂因素较多、部分用药后慢性发病者难以确认相关药物类型、许多病例即使已诊断但并未被作为ADR报告等。
卫生部药品不良反应监察中心报告：
我国近来每年有19.2万人死于药物不良反应，药源性死亡人数是主要传染病死亡人数的10倍以上
美国55个中心报告：药物引起的急性肾衰竭占18.3%；
2001年上海报道125例急性肾衰竭中22.4%为药物相关。
2002年北京报道362例急性肾衰竭中药物相关者占22.1%。
北大医院报道194例急性肾衰竭中29.9%与药物相关。11年间104例慢性肾脏病基础上发生急性肾衰竭中37.5%为药物相关。
因此药物引起的肾脏损害是相当常见的，但是这一问题在我国尚未引起足够的重视。特别是尚未引起各科医生的足够重视。药物引起的急性肾衰竭给患者带来生命危险，也常常会引起医疗纠纷。药物引起的急性肾衰竭发病机理不同，临床表现也不相同，临床医生应提高对此类疾病的警惕。
二、常见致病药物
导致药源性肾脏病的药物多种多样，包括中药、西药及其各种剂型和品种，用药途径也多样化（包括外用、内服和注射等）。目前文献报告的致病药物已高达数百种，随着新药的不断上市，这一数字还在增加。近年来对于国内ADR资料分析的研究显示，目前导致肾损害最常见的药物类型仍为抗生素，约占39%-54%，非甾体类抗炎药（NSAIDs）及解热镇痛药、利尿剂和脱水药、中药或中成药等也比较常见，所占比例分别在3.2%-19%。其他各类药物导致的肾损害常见于一些特定人群或患者群，以消化系统和心血管系统药物所致者比较常见。值得注意的是，在某些情况下，当两种以上药物联合应用时可能会增强其肾毒性。常见药物主要包括以下几类：
1、        抗生素及磺胺类：
①        氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星(丁胺卡那霉素)、链霉素、卡那霉素、新霉素等；以新霉素、卡那霉素，庆大霉素毒性作用最强。
②        青霉素类：各种半合成青霉素均可诱发肾脏损害。
③        头孢霉素类：以第一代头孢霉素最明显。
④        多黏菌素
⑤        四环素族：增加蛋白分解加重氮质血症。
⑥ 两性霉素B。
⑦ 万古霉素以及磺胺类药物
2、非甾体类抗炎药物(NSAlDs)：包括阿司匹林(乙酰水杨酸)、布洛芬、保泰松、萘普生(甲氧萘丙酸)、吲哚美辛(消炎痛)、吡罗昔康(炎痛喜康)、喜乐宝等。
3、X线造影剂：主要为含碘造影剂。
4、抗肿瘤药物：包括顺铂、氨甲蝶呤、链氨霉素、亚硝基脲类(卡莫司汀氯乙环、己硝脲)。
5、利尿剂：包括渗透性利尿剂及呋塞米。
6、中草药：主要有马兜铃、木通、防己、厚朴、细辛、益母草等。
7、其他药物：如青霉胺、卡托普利、避孕药、环孢素、肾上腺素等。  
三、病因
　肾脏对药物毒性反应特别敏感，肾脏易发生药源性损害的原因主要有：
　　(1)肾脏血流量特别丰富：占心输出量的20%～25%。按单位面积计算是各器官血流量最大的一个，因而大量的药物可进入肾脏。
　　(2)肾小球毛细血管襻和肾小管周围毛细血管网丰富，使药物和肾组织接触表面积大，容易发生内皮细胞的功能紊乱及结构损伤。
　　(3)排泄物浓度：作用于肾小管表面的排泄物浓度高，这是由于对血流浓缩系统的作用所致。此外近端小管对多种药物有分泌和重吸收作用也增加了药物与肾小管上皮细胞的作用机会。
　　(4)肾小管的代谢率高：在其分泌和重吸收过程中药物常集中于肾小管表面或细胞内易发生药物中毒。
　　(5)对药物敏感：肾脏耗氧量大对缺血缺氧敏感。因此对影响血流的药物敏感。
(6)易感性：肾脏疾病增加了对药物损害的易感性，低白蛋白血症增加了游离型药物的浓度，肾功能不全又使药物的半衰期延长，肾脏疾病以及特殊人群如婴幼儿老龄人的肾脏储备功能较低。
值得指出的是，尽管存在上述易感性，但用药后并非所有患者均会发生肾损害，实际上个体差异很大，这与用药的时间、剂量、患者的生理状态、存在的基础疾病等许多因素有关。目前比较公认的药物性肾损害易感人群包括：
1.既往存在肾脏疾病或肾功能不全者  可能因肾病的低蛋白血症造成药物与蛋白结合率降低，从肾脏排出的药物游离形式相应增加；或可因肾功能衰竭致使药物在肾脏的代谢及排泄发生异常，半衰期延长，故体内药物蓄积造成局部剂量过高。
2.肾血流量不足或血流灌注不良者  可见于过度利尿、脱水、或心血管疾病等导致血容量不足，或由于联合应用ACEI/ARB类降压药、NSAID或利尿剂导致肾小球内血流灌注不良。无论哪种原因，血流灌注不足可导致肾功能障碍，故药物在肾脏蓄积且肾毒性增加。
3.高龄患者  高龄可出现肾功能储备能力下降；潜在的多种疾病（如糖尿病、动脉粥样硬化、高血压等）均可致使患者出现内皮细胞功能紊乱；肾小管上皮细胞的代谢能力紊乱；肾小管是上皮细胞的代谢能力减低、功能减退；肾脏处于慢性缺血缺氧的状态；免疫力下降易于感染。这些随增龄出现的生理特点均增加了老年肾脏对肾毒性药物的敏感性。
4.因复杂或慢性疾病同时联用多种药物者  常见于大手术、器官移植和危重症监护室的患者。常因多种药物的相互作用、不合理配伍以及感染、缺血等其他易感因素并存而导致药物肾毒性损害几率增加。
四、发病机制
1、收缩肾脏血管影响肾脏血流动力学,血流量减少可降低肾脏滤过清除功能同时还可导致肾脏缺血缺氧，导致进一步肾损害。
2、肾毒性药物在肾小管内浓度增高至中毒浓度时，可直接损伤肾小管上皮细胞，损伤程度与剂量有关，机制有：
　　(1)直接损伤细胞膜，改变膜的通透性和离子转运功能。
　　(2)破坏胞浆线粒体，抑制酶的活性及蛋白质合成使钙内流，细胞骨架结构破坏上皮细胞坏死。
(3)产生氧自由基。
　　(4)作用于上皮细胞DNA，发生交联或抑制DNA复制有关酶活性，阻抑肾小管上皮细胞新陈代谢。
　　(5)高渗透性直接损害。
　　3、免疫炎症反应
　　(1)细胞介导的免疫机制在急性过敏性间质性肾炎中起重要作用。
　　(2)诱导产生抗肾小管基底膜抗体介导免疫损伤。
　　(3)药物与肾小管或肾间质蛋白作用使其成为半抗原或抗原诱导抗体，形成免疫复合物激发免疫炎症反应。
　　(4)特发性炎症反应。
　　4、梗阻性肾病变磺胺结晶沉积堵塞肾小管，上皮细胞变性，坏死间质炎细胞浸润。大剂量氨甲蝶呤以及超大剂量免疫球蛋白可通过梗阻引起肾损害。
　　5、诱发加重因素
　　(1)肾功能减退，药物半衰期延长。
　　(2)低蛋白血症使药物游离度增大，这样使药物更易达到中毒剂量。
上述几种肾脏损害机制，可以单独存在或者由一种药物同时激发而并存。
五、临床表现
药物性肾损害可表现为各种临床综合征，其临床表现与药物种类损害机制使用时间及机体状况有关。
1、急性肾小管坏死或肾小管损伤：是药物性肾损害最常见的表现之一。急性肾小管损伤主要表现为肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性、脱落和细胞凋亡。药物性肾损害程度较轻时，表现为急性肾小管损伤，损伤较重时表现为急性肾小管坏死。同一药物引起的肾损害可以急性肾小管损伤和急性肾小管坏东西同时并存，或在受损早期表现以急性肾小管损伤为主，受损晚期以肾小管坏死为主。引起急性肾小管坏死或急性肾小管损伤的药物中以氨基糖甙类引起者最为常见。其他如头孢菌素、两性霉素B、万古霉素、造影剂、重金属（汞、铅等）、顺铂等也可引起。急性肾小管损伤和急性肾小管坏死均表现为急性肾功能衰竭。
　　2、急性间质性肾炎：药物引起的急性间质肾炎常伴有皮疹、关节痛、发热等全身症状，但也可不伴上述症状。病人可有肾脏肿大，肾间质广泛细胞浸润，个别情况下可伴有小管损伤。引起急性间质性肾炎的药物以青霉素较为常见，尤以半合成青霉素引起者最为常见，多于用药1～2周发病。其它如头孢菌素A、巯甲丙脯酸、青霉胺、利福平、甲氰咪胍、别嘌呤醇、喹诺酮类等也可引起急性间质性肾炎。任何其他可引起过敏的药物均有可能伴发急性间质性肾炎。
3、肾前性急性肾功能衰竭：引起肾前性急性肾功能衰竭的药物有非固醇类消炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、环孢素A、造影剂等。非固醇类消炎药对已有肾损害者或老年人可引起肾小球滤过率下降。转换酶抑制剂可引起肾动脉狭窄（尤其双侧肾动脉狭窄或移植肾动脉狭窄）、严重肾动脉硬化者肾小球滤过率急剧下降。
　　4、梗阻性急性肾功能衰竭：引起的药物有：磺胺、甲氨喋呤、无环鸟苷、造影剂、二甲麦角胺新碱等。这些药物的结晶可阻塞肾小管或集合管，造成“肾内阻塞性”急性肾功能衰竭。
　　5、慢性间质性肾炎：药物引起的慢性间质性肾炎其肾脏病理主要表现为间质纤维化，肾小管萎缩和局灶性淋巴单核细胞浸润。严重者可伴有局灶或完全性肾小球硬化。慢性间质性肾炎临床症状常不典型，往往通过实验检查发现慢性肾功能衰竭。引起慢性间质性肾炎的药物以止痛剂较为常见，其他如某些非固醇类抗炎药、某些金属制剂（顺铂、锂、铅、汞、镉等）、硝基化全物、甲氨喋呤等也可引起。
　　6、肾小球疾病：药物引起的慢性或急进性肾小球疾病有以下几种：①微小病变型肾病：引起的药物有转换酶抑制剂、非固醇类抗炎药。②局灶-节段性肾小球硬化：如海洛因等引起。③膜性肾病：如青霉胺、转换酶抑制剂、金制剂、汞制剂等引起。④急进性肾小球肾炎：如青霉胺、碳氢化合物等引起。
　　7、肾小管功能损害：包括肾小管转输障碍所引起之电解质紊乱（低钾血症、高钾血症、低钠血症等）肾小管酸中毒等。这类药物主要有：四环素、两性霉素、环孢霉素A、转换酶抑制剂、利尿剂（氨苯喋啶、速尿等）、链脲霉素、重金属，以及其他引起急、慢性间质性肾炎的药物，均可导致肾小动脉和毛细血管损害。
　　8、肾血管损害：如环孢素A等，可引起肾小动脉和毛细血管损害，致血压升高和肾功能损伤。如氟脲嘧啶、丝裂霉素、环孢素A等药引起的微血管病变和溶血性贫血，酷似溶血-尿毒综合征，有的药物可引起系统性血管炎，坏死性肾小球肾炎和急性肾功能衰竭。
　　9、其他：某些药物（如肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、苯妥因钠、他巴唑等）可致狼疮样综合征，其表现与系统性红斑狼疮相似，但累及肾脏者较少。有的药物可引起抗利尿激素增多，致抗利尿激素过多综合征，近端小管水重吸收过多引起水肿、低钠血症等（如巴比妥、苯妥英钠、长春新碱、环磷酰胺、氯磺丙脲、噻嗪类利尿剂、安妥明、甲氨酰杂氮蕈、某些麻醉药等）。
六、鉴别诊断
根据用药病史临床表现以及肾损害的实验室检查指标诊断并不困难，但缓慢发生的肾脏损害的早期识别仍有一些难度。因此，使用这些药物应注意比较用药前后的肾功能、尿改变以及一些尿小分子蛋白和尿酶的改变，以早期诊断，避免不可逆损害的出现。
1、非药物急性肾小管坏死药物性肾损害以急性肾小管坏死最为常见，须与其他原因导致的急性肾小管坏死相鉴别。如有明显用药史，用药过程中或用药后肌酐清除率较正常下降50% 以上，B型超声显示双肾增大或正常，在除外肾前性与肾后性氮质血症应考虑药物性肾小管坏死。
　　2、急性肾功能衰竭药物所致急性肾功能衰竭应与由急性肾小球肾炎、急进性肾炎、原发性肾病综合征及狼疮性肾炎及小血管炎相关性肾炎所致的急性肾衰相鉴别。其鉴别要点是，上述非药物性急性肾衰均有肾小球滤过率下降的共同表现，但各自还有原发病的特征性表现，病理变化也具有相应特点，肾脏损害多发生于使用药物之前。
　　3、急性间质性肾炎药物性急性间质性肾炎有可疑的过敏药物合用史，有全身过敏表现，尿检可见无菌性白细胞尿，其中嗜酸性粒细胞占1/3和(或)蛋白尿肾功能检查肾小球滤过功能在短期内出现进行性下降，伴近端和(或)远端肾小管功能的部分损伤，血中IgE升高有助于诊断肾活检有助于确诊。
　　4、急性肾小球肾炎药物性肾损害有时可表现为急性肾炎综合征，出现蛋白尿血尿血压升高及水肿，与急性肾小球肾炎临床表现相似，有时难以鉴别。但急性肾炎常出现于感染后，而药物性肾损害多有明确的用药史。
　　5、良性小动脉性肾硬化 一些药物如止痛剂的肾损害进展相对缓慢，临床表现有轻度蛋白尿，尿浓缩功能减退和血压升高与高血压引起的良性小动脉性肾硬化，易于混淆。但良性小动脉性肾硬化先有高血压病史，起病缓慢，高血压病史5～10年后才出现肾损。
七、实验检查
1、血液过敏性间质性肾炎时可见血嗜酸性粒细胞升高，IgG组胺升高；不同的临床表现类别可出现相应的血液生化方面的改变，血药浓度监测对环孢素肾损害、氨基糖苷类肾损害及顺铂肾毒性作用有一定诊断价值，如环孢素安全血浓度＜250ng/ml，超过这一浓度，肾损害可能性较大。
    2、尿液依表现类型不同可以出现少尿、蛋白尿血尿、白细胞尿及肾小管功能改变 。磺胺药物肾损害时尿中可出现大量磺胺结晶；过敏性间质性肾炎时，尿中可出现嗜酸性粒细胞。此外尿渗透压多明显低于正常反映肾小管功能的一些小分子蛋白如视黄醇结合蛋白(RBP)、β2微球蛋白、溶菌酶等均升高，尿N-乙酰-β-D葡萄糖氨基苷酶(NAG)水平也增高。
八、辅助检查
1、核素检查(SPECT) 如双肾67镓(67Ga)静态显像间质性肾炎时双肾镓吸收均匀且浓度高，以48h右吸收最多，对诊断药物所致的间质性肾炎有较大的帮助。99mTc二乙三胺五醋酸(DTPA)三相动态显像在肾小管-间质病变时显示肾灌注好，但肾实质吸收功能差。肾小管功能受损时，131Ⅰ-邻碘马尿酸钠(OIH)动态肾显像不清，并特别敏感，诊断符合率达95%。
2、X线 X线片持续存在较稠密的阴影是造影剂肾中毒一个敏感指标，但缺乏特异性。
　　3、B超 药物所致的急性间质性肾炎B超常显示双肾体积对称性增大。
　　4、药物 特异性淋巴细胞转化试验其原理是在体外培养中应用药物的特异性抗原，以刺激患者致敏的淋巴细胞转化。依据淋巴细胞对药物抗原水平的高低以鉴别是否对此种药物过敏。此项检查是体外实验，对患者无不良损害，其另一优点是有很高的特异性，罕见假阳性，但阴性结果尚不能排除对某种药物过敏的可能。一般刺激指数≥2为阳性，＜1.9为阴性。
九、疾病预防
　　药物性肾损害预后良好。如能及时诊断及正确治疗多数药物性肾损害患者肾功可恢复正常。个别重症肾功能衰竭、病情复杂或原有肾功能不全及老年患者肾功能常难以恢复，最终发展为终末期肾功衰竭。此外，本病的预后与导致本病的药物有关，有报道，卡莫司汀、司莫司汀等抗癌药及某些多肽类抗生素可产生不可逆或进行性肾损害。
　　1、重视药物性肾损害，做到早期诊断，提高对本病的警觉  由于临床医生对药物所致的肾损害认识不足，又由于某些药所致的肾病变常缺乏特征性的临床表现，以及肾脏有巨大的储备代偿能力，致使药物性肾病不易早发现，常将药物的中毒症状误认为肾功能不全尿毒症的症状，造成延误诊治，甚至发展为不可逆转的终末期肾功能衰竭。值得注意的是，一些治疗肾脏病的药物本身就有肾毒性，因此应提高对本病的认识，在治疗过程中，仔细观察提高警觉，早发现早停药，早治疗。
　　2、了解药物特点，合理用药临床医生应熟悉药物的药理特性及药代动力学特点，充分认识药物的肾毒性及其他不良反应，以减少药物性肾功能损害的发生。特别是现在新药品种繁多，临床医生对所用药物的成分体内过程，药代动力学特点与其他药物合用情况往往缺乏了解，导致用药不当。一些基层医院的医生对抗生素，尤其是一些有肾毒作用的抗生素使用较随意，且常联合用两种以上对肾脏有毒性的药物增加了肾损害发生的几率。故临床医生应注意加强预防本病的意识，掌握药物的相关知识，合理用药。
　　3、个性化治疗不少临床医生在用药时，机械刻板，未能根据病人的具体情况进行个性化治疗，如对高龄有血容量不足或肾脏存在慢性损害等危险因素的病人，未能减少药物剂量或延长用药间隔，今后应强调个性化治疗，减少药物性肾损害的发生。
4、药物性肾损害的治疗时机药物性肾损伤的治疗时机及处理措施对预后有重要影响，一般来讲如能及时及正确治疗，多数药物性肾损害患者可以转危为安，直至肾功能可望完全恢复正常。但一些医疗单位在发生了药物性肾损害后处理不十分积极，仅将药物停用而没有抓住时机给予必要的促进排泄和保肾药物，无条件或未予进行及时的血液净化治疗也影响了对药物性肾损害的治疗效果，因此应重视及时处理积极治疗。
十、治疗方法
1、停用引起肾损害的药物一旦疑诊药物性肾损害，应立即减量甚至停药，肾功能常可迅速恢复，尿改变逐渐消失。
2、饮水利尿磺胺抗肿瘤药物形成结晶损害肾脏时，可以采用大量饮水、呋塞米(速尿每次2mg/kg)利尿来清除阻塞肾小管的结晶。但表现为肾功能衰竭的患者则不宜大量饮水，以免增加容量负荷。
　　3、肾上腺皮质激素对于青霉素类抗生素、抗癌药和NSAID引起的急性过敏性间质肾炎可以使用糖皮质激素，如泼尼松1～2mg/(kg•d)疗程1～2周，可明显改善肾功能。对于表现为肾病综合征或肾炎综合征的药物性肾损害也可酌情使用肾上腺皮质激素。
　　4、免疫抑制剂  对于由NSAID所引起的间质性肾炎，在使用肾上腺皮质激素治疗效果不满意时可使用免疫抑制剂。
　　5、肾小管上皮细胞保护及促进细胞再生药物可有虫草制剂，大剂量维生素E100～200mg/次3次/d，促肝细胞生长因子及表皮生长因子等。还有人报告钙离子拮抗药如尼莫地平、维拉帕米(异搏定)等对药物(氨基糖苷类)引起的肾小管上皮细胞坏死有预防和治疗作用。
6、透析疗法急性肾功能衰竭时采用血液净化或腹膜透析治疗，透析还有助于药物的清除。

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