氟喹诺酮类药物的临床应用及不良反应

自从1978年诺氟沙星（norfloxacin）问世，至今已20余年，由于氟喹诺酮类（FQNS)的化学结构、作用机制均不同于其他抗生素，它能抑制微生物脱氧核酸旋转酶，干扰细菌DNA的复制，从而阻断蛋白质的合成，因此氟喹诺酮类药物对常见的革兰氏阴性杆菌和许多阳性球菌、军团菌、支原体、衣原体、分支杆菌属和诺卡菌属等均有效；与其他抗生素无交叉耐药；药物在体内感染部位组织体液中浓度高、抗菌力强、不良反应轻微；大多数品种消除半衰期长；价廉、使用方便。因而使该类药物在抗感染治疗领域中迅速发展而被广泛应用。但由于品种多，临床用量大增，不合理用药现象较为普遍，致使细菌耐药率迅速上升，现就临床合理应用氟喹诺酮类药物的几个问题简述如下。
1  氟喹诺酮类药物的分类
医学及化学家主要依开发时间及抗菌谱通常把此类药物分成3代：第1代为现临床已不应用的萘啶酸；第2代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸；第3代则囊括了所有氟喹诺酮类药物。此种分类方法明显过时且临床上意义不大。近年来Andride提出了新的分类法：即将萘啶酸及吡哌酸分为第1代；把诺氟沙星至芦氟沙星等9种分为早第2代，把司帕沙星、妥舒沙星等5种分为新第2代；把对球菌作用好，对厌氧菌活性好的曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星及Du-6859a 4种列为第3代。这一分类特点是完全按抗菌活性进行分类，便于临床按病原菌选择氟喹诺酮类药物。最近又有一种分类方法，其特点与前法近似，即将原来的第1、2代合称为一代，将较早期开发的氟喹诺酮药物部称为第2代，第3代则在第2代基础上又增加了抗革兰阳性球菌的活性，第4代在第3代地基础上增加了抗厌氧菌的活性。此种方法符合氟喹诺酮类药物的现状，也方便于临床应用。
2  氟喹诺酮类药物的适应症
由于氟喹诺酮类药物的各种品种在临床迅速而广泛地用于治疗各种感染，疗效确切，不良反应少见，因此使用量大幅度上升，对敏感菌所致感染的治愈率提高、危重感染病死率的降低起了重要作用。然而，与此同时也发现病原菌对该类药物的敏感性迅速下降，这与临床无指征滥用该类药物密切相关，因此有指征应用氟喹诺酮类药物，是延长目前常用品种使用寿命的关键。为此，国内曾对环丙沙星、氧氟沙星等常用品种在正常成人、老年人、孕妇、乳妇和肾功能衰竭等患者中进行系统临床药理学研究，指导临床合理用药。
3  FQNS不同剂型的应用
除注射和口服剂型外，FQNS已开发制成多种用剂型，通过不同的用药途径已广泛应用于临床各种感染性疾病的治疗，取得满意效果。陈穗等采用甲壳胺为成膜材料，研制成1%诺氟沙星涂膜剂，用于治疗烧伤，取得较好效果。杨继章等研制的含1%氧氟沙星口腔溃疡复合膜，用于治疗口腔溃疡48例，有效率达97.9%。卫祥云等研制成4%氧氟沙星膜剂，治疗单纯淋菌性宫颈炎，其治愈率为98%。薛大权等研制成0.3%环丙沙星凝胶剂，用于治疗敏感性致病菌引起的皮肤、软组织感染和创伤感染，效果满意。刘宝良等制成环丙沙星栓剂，以直肠给药的方法治疗110例慢性细菌性前列腺炎，有效率达92.73%。罗明生报道用环丙沙星制成的0.3%滴眼液，对眼部常见的近10种感染，有效率可达90~100%，且对角膜上皮基本无毒性。毛明荣等用0.3%氧氟沙星滴耳剂治疗化脓性中耳炎，临床有效率达78%，细菌清除率为88%，充分体现了该药在这一领域内的高效、安全、实用等优点。高爱珠等用环丙沙星纱条对33例乳突炎根治术腔填塞，治疗效果明显，总有效率为94%。此外，尚有滴丸、乳膏剂及复方剂型用于临床，均收到较好效果。总之，FQNS外用剂型用于临床亦较为广泛，且见效迅速，给药必须指出，应用中应注重药敏试验，避免单一、广泛应用，以造成耐药性增加。
4  氟喹诺酮类药物的不良反应
通过20余年的大量临床应用，对此类药物的不良反应有了较多的了解。FQNS的不良反应除特美沙星已因其严重综合征而停用外，其余FQNS总的不良反应发生率约10%左右，大多数程度较轻，以消化道为主，易为患者耐受。但由于其他化学结构的差异，不同品种引起不良反应的种类和程度有较大差异。较严重的不良反应有：
4.1  对神经系统的毒性作用一般常见症状如眩晕、失眠、抽搐及精神异常等。产生的机制与药物抑制v-氨基丁酸（GABA)与其受体部位的结合有关，以洛美沙星引起者较多见。抽搐也可发生在本类药物与氨茶碱或非甾体抗炎药合用时，以依诺沙星及洛美沙星较显著。由于该类药物化学结构上氟原子的作用具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑组织及神经细胞内，对神经系统结构及功能产生不同程度的损伤，可引起脑组织广泛性变性坏死，脑电呈癫痫样放电，表现为弥漫性慢波、同步过强的a-节律和不规则的棘波。陆杰等报道，健康成人志愿者静滴环丙沙星200mg后30—90min，有99.9%的受试者出现脑电图异常改变，表现为双侧对称分布的低中幅θ波，短时α波慢化，β波增高和δ波显著减少，表明环丙沙星有明显的中枢神经系毒性作用。目前临床上广泛应用的FQNS有数十种，其对神经系统毒性的由强至弱顺序大致为：依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、司帕沙星、氟罗沙星、秦莫沙星和格瑞帕沙星等。因此，在临床应用中应引起注意。
4.2  关节病变主要在幼龄动物中出现关节软骨损害。近年的临床研究证明，胎儿软骨环丙沙星浓度为血浓度的60.40%，说明在人软骨存在产生病损的可能；同时在电镜下发现软骨细胞浆、胞核明显病变。因此认为对妊娠妇女、哺乳妇女及16岁以下小孩，目前仍以不用为宜。
4.3  光敏反应多见于氟罗沙星、克林沙星、洛美沙星、司帕沙星等。据美国报道，左氧氟沙星引起光敏反应发生率为7.9%。因此美法等国家已向医师发出警告，用药期间及停药后3~5d内需严格避光（紫外线、日光及自然光），并限用于院外肺炎及鼻窦炎。
4.4  心毒主要是QT延长，见于司帕沙星、格帕沙星和曲伐沙星，用药期间应避免与胺碘酮等抗心律失常药或卤范群同时应用。
4.5  肌腱炎发生于培氟沙星用药过程中，大多发生于跟腱，约半数为双侧，合用皮质激素为危险因素，严重者可引起跟腱断裂。可能与本类药物引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关。
7..6肝脏损伤大剂量或长期应用本类药物可能对肝脏有损害。少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血像白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。
　4.7注射部位疼痛与静脉炎为氟喹诺酮类药物静脉注射液的共有反应。主要由于药物浓度过高、滴速过快而引起，本品可以通过双通道输液器，在输注本品时最好同时输入5％葡萄糖溶液，以降低浓度，减少静脉疼痛与静脉炎等反应。
4.8少见的不良反应替马沙星引起的溶血、肾功能损害和低血糖（即替马沙星综合征），格帕沙星引起血糖降低，实验动物中洛美沙星可诱发皮肤癌，诺氟沙星引起急性尿潴留、面部、手足浮肿、预激综合征、震颤麻痹征群、急性溶血性贫血等，值得临床重视。
5  临床应用中须关注的问题
在我国由于对滥用FQNS的危害缺乏足够的认识，也由于各地社会经济发展水平的差异，FQNS使用中还存在许多问题，突出地表现在以下几个方面。
5.1  滥用现象严重在没有明确指征的情况下进行抗感染治疗，例如许多医院尤其是基层医院仍在习惯性地使用FQNS治疗单纯由病毒引起的上呼吸道感染或腹泻，许多临床医师随意地扩大预防性抗感染治疗的适用范围。同时，大多数医疗单位还不能用细菌培养和药物过敏试验来指导FQNS的选用，不必要地使用FQNS而造成浪费，近年来尤其是在畜牧业和海产品养殖业中的滥用现象更为严重，必须引起重视，加强管理。
5.2  细菌耐药性细菌耐药性是本类药物面临的严重问题。细菌对新品种的耐药机制与其他同类品种相同，主要是细菌旋转酶与拓扑异构酶的突变（以前者为主），细胞壁渗透性改变和细胞膜外排系统亦起重要作用。即细菌对进入菌体内的FQNS排出加快，使胞内浓度下降而产生。
由于FQNS品种多，在临床应用20余年后的今天，人们对其产生继发耐药的问题更为重视。以大肠杆菌为例，1996年Forwand等报道加拿大805株大肠杆菌对环丙沙星敏感率为98%，而1996年马西报道大肠杆菌耐药率由1989年的7.4%升至1994年的16.5%。在我国，据北京各大医院近4年大肠杆菌环丙沙星耐药性率监测结果：1994年~1997年一直保持在55%（1000株）左右。近2年来北京数家医院ICU分离的大肠杆菌耐环丙沙星者竟高达70%以上。其它FQNS品种也呈上升趋势。20余年来FQNS的继发耐药特点：一是菌种间发展不平衡，以大肠杆菌最快、最严重，我国大城市监测的耐药率多为40~50%，肺炎克雷白菌耐药率为3~7%，奇异变形杆菌3~6%，普通变形杆菌7~21%，志贺痢疾杆菌0~1%，沙门菌0~1%，肺炎球菌9~18%，沙雷菌3~6%等。二是耐药性发展存在地区差异，如欧美较发达国家发展较慢，而发展中国家则发展相对较快，并且城市之间亦存在差异。主要原因可能是发展中国家肠道细菌感染及伤寒等多于发达国家，所以FQNS治疗肠道感染用药多，加之价格较便宜，管理不规范，滥用现象严重，特别是用作饲料添加剂或环境消毒剂而使耐药性上升也是目前耐药的主要原因。此种现象的持续发展后果将十分严重。故有必要采取有效防治措施，包括细菌耐药性监测，制订合理用药的策略和指导原则，避免选用对该药原菌无活性或仅具轻度活性的品种，以免导致耐药菌产生，同时也应限制本类药物在农业、畜牧业等方面的应用。
5.3  儿童用药问题  FQNS在儿童中的应用一直是临床关注的问题。本类药物在幼龄动物中引起的软骨损害限制了儿童患者的使用；儿童用药后发生关节痛者以培氟沙星最多，发生率约11%。据段虞珍报道，环丙沙星为含氟药物，摄入后能抑制骨化磷酸酶，引起钙吸收下降、影响钙磷代谢和骨骼生长，故孕妇、哺乳妇女和15岁以下的儿童不宜使用。目前多数学者认为，本类药物不宜常规用于各种小儿感染，尤其是已知有其他有效且安全的治疗药物者。但在儿童的某些特殊适应症，目前尚无其他安全有效药物者，在充分权衡利弊后采用氟喹诺酮类药物是合理的。例如，由敏感细菌（包括绿脓杆菌）所致的肺囊性纤维化患者肺部感染急性发作、慢性化脓性中耳炎、肠道感染中耐药伤寒、菌痢和霍乱、骨髓炎、粒细胞减低患者预防脑膜炎、复杂性尿路感染等。但仍需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性（骨、关节）。
5.4  药物干扰问题  FQNS与其他药物的干扰主要在胃肠道及肝脏。胃肠道干扰以诺氟沙星、依诺沙星等半衰期短者最明显，因与铝、镁、钙及铁在胃肠螯合而失效。故凡FQNS不应与含上述金属离子药同服，不可避免时应先服FQNS,3h后再服金属药。另一类是茶碱类和咖啡类与依诺沙星及环丙沙星等在肝代谢竞争性干扰，引起前者积蓄而发生不良反应，但对其他FQNS影响不明显。
6  合理应用FQNS的几个重要原则
6.1  严格掌握适应症严格掌握应用FQNS的适应症，减少不必要的浪费，是控制FQNS总体使用规模、延缓细菌耐药发展的有效手段之一。一般而言，氟喹诺酮类药物的适应症主要为细菌性感染及支原体、衣原体、螺旋体、立克次氏体、真菌等非病毒性病原微生物感染，单纯病毒感染应避免使用。对一些预防性应用，例如清洁的非植入性外科手术、重症监护病房中已经应用多年的消化道选择性去污染措施（Selective decontamination，SD）等，必须在充分权衡感染发生的可能性、预防效果、耐药性产生及药物不良反应等因素的基础上决定。
6.2  加强选择针对性选择适当的品种是抗感染治疗取得成功的关键。首先是对致病菌的针对性要强，其次是对患者的针对性要强。理想的方法是根据细菌培养和体外药敏试验结果来选择药物品种，尽量避免经验性选择药物。药物品种的选择还必须全面考虑感染患者的个体特点，包括年龄、全身状况、感染部位、感染严重程度、肝肾功能以及并用药情况等等，在确保抗菌疗效的同时，尽量减少不良反应的发生机会。
6.3  根据患者感染情况选择给药途径正确地选用药物剂型、剂量、给药时间及给药途径，是使药物在作用部位达到较高浓度非常关键的一步。全面考虑这些因素对药物分布的影响可为临床制订治疗方案提供有益的参考。一般而言，轻症感染以口服给药为主（胃肠功能不良者除外），中重度感染则应首先考虑静脉给药，局部用药容易导致耐药菌的滋生，应严格掌握适应症。由于多数药物口服给药受到首过效应的影响，因而常用其他给药方式避免首过效应、改善吸收、提高生物利用度，从而改变药物分布。例如环丙沙星口服给药后骨组织中浓度较低，不能用于骨科感染，选用静脉给药则可在骨组织中达到有效浓度。
6.4  根据FQNS的后效应确定给药方案近年来抗生素后效应（pastantibiotic effect，PAE）研究发现许多抗生素的抗菌活性与药物的高峰浓度密切相关，有明显的剂量（浓度）依赖性，体内抗生素必始终维持在有效血药浓度之上。FQNS的特点为呈现浓度依赖性杀菌作用和较好的PAE，其对革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌等致病菌均有较长的的PAE,对粪肠球菌和铜绿假单胞菌的PAE均很长，且呈浓度依赖性。由于此类药物具有较长的半衰期和PAE,且无明显毒性和适应性，故可采用1d1次或1d2次的给药方案，从而减少了用药剂量、不良反应和细菌耐药性的发生。
6.5  加强实验室监测工作应当广泛地发展细菌培养和抗生素药敏试验，为临床合理应用提供指导。临床医生应该树立以细菌培养和抗生素药敏试验结果指导抗感染治疗的意识，加强与微生物或细菌实验室的联系，以提高抗感染治疗的水平。
6.6  加强管理、防止滥用近年来FQNS在临床上无明显指症的滥用，尤其是畜牧业和海产品养殖业中的滥用现象十分严重，因此，应加强宏观管理，从整体上控制使用规模，同时，加强合理应用宣传教育，制订相应对策，防止滥用，以遏制和延缓细菌耐药性的发展，延长FQNS的有效周期。

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“细菌耐药性细菌耐药性是本类药物面临的严重问题。”
数据的来源、病人来源是哪的？在药敏试验中怎么没体现出来。

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