社区获得性肺炎感染细菌的耐药现状及临床对策

社区获得性肺炎感染细菌的耐药现状及临床对策

近十年来，由于人口老化、免疫损害宿主的增多、以及在大量的广谱抗生素的应用，使得社区获得性肺炎（CAP）致病原体发生了变化，无论是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌，我们都有遇到了一些难以对付的细菌，这些细菌有些目前几乎无药可治，而另外一些细菌的耐药性正以惊人的速度在增长。因此只有充分了解当前CAP感染细菌耐药的现状，认识这些细菌的特点，针对性地选择抗生素的应用，对延缓细菌耐药性的产生以及个别多重耐药的传播与流行至关重要【1】。同时有助于CAP患者改善预后，并可明显减少此种疾病平均住院天数。
1  CAP致病原流行病学调查。
CAP的致病原，一般包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、金黄色葡萄菌及呼吸道病毒等，其组成随国家、地区和时间不同而存在明显差异。
1.1国际CAP病原体研究结果【2】（见表1）。
表1                        国际CAP病原体研究(%)
美国      日本     阿根廷     西班牙        台湾       泰国
病例数                  2776            200             343              395              168            147
肺炎链球菌             12.6             21              10.2             16.5              24        22
肺炎支原体                12.5           9.5              5.5                 3            14             7
肺炎衣原体               8.9              7.5              3.5                 4                   7            16
流感嗜血杆菌       6.6             11        5                 3                   5                 3
金黄色葡萄球菌     3.4             5.0               2                2                  2                 3
军团菌                 3.0             1.0              1                4.3                  1                 5
革兰氏阴性杆菌     4.5              4.5              4                3.3           6.5             12
病毒                    12.7             3              7                9.9                  10              -
混合感染                -             4              6                10                 12.5              6
1.2 亚洲CAP病原统计结果【2】（见表2）。
表2                      亚洲CAP的病原学分析
分离的病原（n=390）        分离的数量（%）
肺炎链球菌
肺炎克雷伯杆菌
流感嗜血杆菌
铜绿假单胞菌
金黄色葡萄球菌
结核分枝杆菌
卡他莫拉氏菌
其他病原
肺炎支原体
肺炎衣原体
嗜肺军团杆菌        114（29.2）
60（15.4）
59（15.1）
26（6.7）
19（4.9）
13（3.3）
12（3.1）
77（19.7）
61/556（11.0）
55/411（13.4）
7/648（1.1）
1.3 我国CAP致病原流行病学调查。刘又宁，陈民钧等【3】，2003年12月-2004年11月，在7个城市12个中心665例CAP患者中，完成非典型致病原检测的为610例，以610例样本中计算CAP致病原谱分析结果（见表3）
表3                      我国CAP的病原学分析
分离的病原        比例（%）
肺炎支原体
肺炎链球菌
肺炎克雷伯杆菌
流感嗜血杆菌
肺炎衣原体
嗜肺军团杆菌
其他未知病原        20.7
10.3
6.1
9.2
6.6
5.1
46.9
1.4 CAP中非典型病原体的调查，Am J Respir报道【4】¬¬¬，CAP中非典型病原体，全球为22%、北美为22%、欧洲为28％、拉丁美洲为21％、亚/非洲为20%。Ngeow YF【5】在亚太地区12个中心，1756名 CAP 患者中获得1374 例患者双份血清，其中非典型病原体为23.5% 。肺炎支原体为12.2%，肺炎衣原体为4.7%，嗜肺军团菌为6.6%。结果表明：亚洲 CAP患者中非典型病原体高,中国CAP患者非典型病原体为10.2%。
2 主要致病原菌的耐药状况
2.1革兰阳性菌
2.1.1肺炎链球菌  肺炎链球菌对青霉素耐药（PRSP）的发生率在不同国家均有明显差异，美国2O世纪8O年代PRSP不到5％，90年代初PRSP迅速上升到17%，目前已经超过30%¬¬¬。日本PNSP 目前为40.6%¬¬¬。我国2003年PNSP上升为56.6%（其中22.7%为PRSP,23.9%为PISP）¬。2005中国细菌耐药监测研究组（CHINET）细菌耐药性监测结果PNSP约占61％【6】¬¬¬。 肺炎链球菌对大环内酯类耐药情况也相当严重，Song教授报道【7】¬¬¬,2004年亚洲肺炎链球菌对大环内酯类耐药率，中国75.6%、香港76.5%、台湾87.2%、韩国85.1%、越南88.3%。2005年中国肺炎链球菌对红霉素耐药率上升至83.7%【8】¬¬¬。2007年龙幼敏等【9】¬¬¬对肺炎链球菌的耐药分析,耐药率较高为四环素(TCY) 63.2%、红霉素(ERY) 59.4%、克林霉素(CLI) 51.9%, ,氯霉素(CHL) 12.8%、、左旋氧氟沙星(LEV) 3.0%, 未检出对万古霉素耐药的菌株。青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSSP)的MIC值最高达到6μg/ml。
2.1.2葡萄球菌  由于凝固酶阳性葡萄球菌（金黄色葡萄球菌SAU）对青霉素耐药的发生率越来越高，60年代开始研制半合成耐青霉素酶的新青霉素类（甲氧西林、苯唑西林），但甲氧西林进入临床1年后，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）即在美国首先报道（1961）。此后MRSA迅速增加，中国90年代的52.5%，到2004年国内部分ICU报道已超过90%，情况十分严重【9】。MRSA显示多重耐药, 多重耐药率达 88 .8%，但对万古霉素仍然敏感，目前也已发现对万古霉素敏感下降的MRSA，这一问题已引起世界范围的关注。据袁春雷报道【10】，目前凝固酶阴性葡萄球菌 (CNS)，对青霉素G和磺胺甲基异戊唑耐药率达 94. 4 % ,对红霉素和氨苄青霉素严重耐药 ,对利福平和万古霉素敏感。
2.2革兰阴性菌
2.2.1 产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的革兰阴性菌  ESBL是1983年在德国发现的，这个酶与以往的β-内酰胺酶不一样，它可水解所有三代头孢菌素和氨曲南。产ESBL细菌的蔓延与第三代头孢菌素的广泛使用有关，ESBL质粒上常常携带对其它抗生素耐药的基因，因此产ESBL的细菌不但对所有第三代头孢菌素和氨曲南耐药，对其他大多数抗生素（包括第四代头孢菌素）呈交叉耐药和多重耐药。对产ESBL菌株（ESBLs），目前对亚胺培南、美罗培南、氨基糖苷、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂及氟喹喏酮类比较敏感。肺炎克雷伯菌产ESBLs的阳性率为43.5%，大肠埃希菌产ESBLs的阳性率为33.6%，产酸克雷伯菌和其他肠杆菌科中的几个属也存在ESBLs【11】。
2.2.2  产染色体介导Ⅰ型酶的革兰阴性菌（Ampc+株） 众所周知细菌产β-内酰胺酶（BLA）来水解抗生素是革兰阴性菌的主要耐药机制。染色体型BLA在抗生素应用以前就已存在于细菌中，由于每一个新β-内酰胺类抗生素的上市，都会选择出相对应的新突变的产BLA株，β-内酰胺类抗生素的广泛使用导致大量选择出产酶株，目前文献报道的BLA已达200多种。产染色体介导Ⅰ型酶的革兰阴性菌对几乎所有的β-内酰胺类抗生素（包括第三代头孢菌素和β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂）耐药，并对氨基糖苷和喹喏酮类耐药，仅对亚胺培南、美罗培南及第四代头孢菌素敏感【12】。
2.3  非发酵菌群
2.3.1铜绿假单胞菌  对于头孢他啶和亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌目前治疗很棘手,这是临床治疗铜绿假单胞菌感染的一大难题,通常也是造成最后抗感染治疗失败、患者死亡的原因。2007年郭仲辉等【13】通过铜绿假单胞菌对15种抗生素的耐药性进行检测，总平均耐药率分别为:SAM(氨卡西林/舒包坦)97.0%、PIC(哌拉西林)54.2%、PTA(哌拉西林/他唑巴坦)41.8%、TIC(替卡西林)56.2%、TCC(替卡西林/克拉维酸)49.8%、CAZ(头孢他啶)28.6%、FEP(头孢吡肟)28.7%、IPM(亚胺培南)21.8%、MEM(美洛培南)22.0%、SXT(复方新诺明)98.6%、T0B(妥布霉素)3O.6%、AMK(阿米卡星)25.2%、GEN(庆大霉素)38.2%、CIP(环丙沙星)39.8%、C0L(多粘菌素E)0%;IPM、MEM、PTA耐药率呈上升趋势,TOB、GEN、AMK耐药率呈下降趋势,AMO、SAM、SXT、C0L相对稳定,PIC、TIC、TCC、CAZ、FEP、CIP耐药率有升降波动。
2.3.2 不动杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌  不动杆菌属（鲍曼不动杆菌、非洛不动杆菌等）在院内肺部感染的发生率近年来越来越高，其耐药情况十分严重，某些多重耐药的不动杆菌属目前处于无药可治的尴尬境地。王红华【14】通过对鲍曼不动杆菌耐药性检测，耐药率最低为亚胺培南(4.9%),其次为头孢派酮-舒巴坦(9.0%);耐药率高的分别为氨曲南(71.2%)、复方SMZ(71.2%)、庆大霉素(57.6%)等。结果可以看出亚胺培南是治疗鲍曼不动杆菌感染的首选药物。对于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂抗生素来说，舒巴坦对不动杆菌属有独特的活性，因此临床上应值得关注。嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗生素天然耐药，对β-内酰胺类耐药由于该菌产生头孢菌素酶和金属酶所致，而金属酶不但对β-内酰胺酶抑制剂敏感性差，而且还可以水解亚胺培南。目前可选用有磺胺类（SMZ/TMP）、替卡西林/克拉维酸和多西环素【15】。
3临床治疗对策
3.1根据目前流行病学调查数据，以及当前CAP致病菌耐药的现状合理选药  如肺炎链球菌青霉素耐药株 (PRSP)，对于阿莫西林 /克拉维酸、头孢噻肟、头孢呋辛、氧氟沙星和万古霉素的敏感率较高，临床可选择使用；对抗金黄色葡萄球菌（SAU）利福平和万古霉素仍然是首选；产ESBLs细菌感染可选敏感的氨基糖苷类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂及氟喹喏酮类，特别是新的喹喏酮类；铜绿假单胞菌感染应采用β-内酰胺类+氨基糖苷类或β-内酰胺类+喹喏酮类的联合治疗方案；不动杆菌感染的首选药物是亚胺培南，其次β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂对不动杆菌属也有独特的活性。
3.2根据抗菌药的PK/PD等相关药学参数制定给药方案【16】  在选用浓度依赖型抗菌药时，如氨基糖甙类、氟喹诺酮类、硝基咪唑类和两性霉素B等。其Cmax和AUIC是体内效能的主要决定因素，对细菌清除和防止细菌产生耐药性密切相关，当AUIC＞100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90％以上；倘若AUIC＜100，则耐药菌会逐日增加，最终细菌几乎全部耐药。所以采取每天一次并增加每次给药剂量，使AUC24/MIC（AUIC）和Cmax/MIC达较高水平，提高血清或组织的药物浓度，缩短耐药菌株的选择期；另外在选用时间依赖型抗菌药时，如β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）、大环内酯类、林可霉素类、万古霉素等，以MIC为依据的抗菌治疗策略，使其持续时间应超过给药间期的40%～50%， 除了有效地消除感染外，对阻止耐药突变菌株被选择而导致耐药率上升有着重要作用。近年来在对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核杆菌等的研究中，提出了防“突变浓度”（MPC）、关闭或缩小“突变选择窗”(MSW)，最大限度的延长MSW的新概念。所谓MSW就是MPC与MIC之间的范围,即以MPC为上限，以MIC为下限的浓度范围。MPC是防止耐药突变菌株被选择所需的最低抗菌药物浓度。治疗药物浓度高于MPC，不仅可以获得成功的治疗，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，虽然不能达到预期的治疗目的，但也不会导致耐药突变；药物浓度如果在“突变选择窗”内，将可能出现耐药突变。因此，在临床对抗生素的使用上，应关闭或尽量缩小“突变选择窗”。除选择更理想的药物、调整药物剂量外，联合用药可能是另一条安全、有效的用药途径。同时CAP初始治疗覆盖非典型病原体, 可明显减少平均住院天数，降低总死亡率和CAP相关性死亡率【17】。
3.3  建立良好的微生物实验室，并发挥其诊断服务的重要作用  耐药性的产生，医院是重要环节，医院应该遏制和控制多重耐药性微生物的高发比例，建立良好的微生物实验室，加强PK/PD的研究,关闭或缩小MSW。有效进行药敏试验，指导临床参考药敏试验结果合理选择抗菌药。
3.4  加强抗菌药物处方的管理，限制抗菌药临床适应证范围  不正确使用或滥用抗菌药物是导致耐药的主要因素，根据《抗菌药物临床应用指南》制定医院抗菌药物使用规范, 抗菌药使用的原则是能用窄谱的就不用广谱的，能用低级的就不用高级的，用一种能解决问题的就不要几种联合用。一般情况下，不要为了预防而使用抗菌药，特别是广谱抗菌药。采取限用策略，如轮作制，即将某些抗菌药停用一段时期后再用，以恢复细菌对药物的敏感性。研究表明，用环丙沙星联合/不联合克林霉素；哌拉西林-他巴唑；碳青酶烯类；马斯平联合/不联合克林霉素；每三个月轮换一次的方案可改善肺部细菌感染总体死亡率，降低抗生素耐药菌所致感染的发生率【18】。

由于大量广泛使用抗生素使得抗药菌株逐年增加。。。后果堪忧