对乙酰氨基酚所致肝损伤的临床诊治

　　对乙酰氨基酚（APAP）是全球运用最广泛的药物之一，虽然其推荐治疗剂量安全有效，但治疗窗较窄。APAP的应用已成为西方国家发生药物性肝损伤的主要原因，在美国、英国和澳大利亚，APAP是导致急性肝功能衰竭的主要原因（在美国，超过50%的急性肝功能衰竭由APAP所致）。临床医师应警惕APAP潜在危险，尤其在长期饮酒、有肝脏基础疾病的患者中，更应谨慎。

　　临床表现和病理特征

　　临床表现

　　1. 临床分期

　　在临床上，APAP诱导的肝损伤常可分为4期。

　　Ⅰ期为药物暴露后的数小时，患者主要表现为食欲下降、腹痛、恶心、呕吐、乏力、出汗等急性胃肠道症状。

　　Ⅱ期发生在用药后24～48小时，该期患者通常无症状。

　　Ⅲ期是明显的肝损伤期，在用药后2～5天，患者临床生化指标改变，可出现嗜睡、黄疸和肝区压痛。表现有急性肝功能衰竭（ALF）者多伴脑水肿，可因伴肾功能衰竭和多器官功能衰竭、脓毒血症等并发症而死亡。

　　Ⅳ期为恢复期，在用药5～10天后，患者症状改善。APAP过量患者的持续肝损伤少见，肝脏无基础疾病者的肝生化指标异常多可恢复正常。

　　2. 生化学改变特点

　　药物暴露后但未接受治疗或延迟治疗的患者，其生化学指标多显著异常。丙氨酸氨基转移酶（ALT）与天冬氨酸氨基转移酶（AST）显著升高，通常>10000 IU/L。

　　转氨酶常在服药24～36小时内开始升高，少数发生在用药后8小时。峰值多在用药后2～3天，7～10天可逐渐恢复正常。APAP肝损伤者转氨酶升高程度在其他相关疾病（如缺血性肝病和病毒性肝炎）中罕见。

　　重症患者胆红素水平可升高，典型表现为胆红素峰值出现在转氨酶升高后，在ALT、AST恢复阶段，胆红素仍可持续升高，但其峰值常低于病毒性肝炎、特异质性药物反应和ALF患者。

　　肝功能受损时，凝血酶原时间（PT）延长，国际标准化比值（INR）升高。重症病例的INR可>10。在转氨酶升高前，INR可能已增大，并出现不同程度的肝性脑病。

　　重症病例肌酐水平可升高。慢性饮酒可诱发肾功能损害甚至衰竭。半数并发Ⅲ～Ⅳ级肝性脑病的ALF患者可发生急性肾衰竭，多伴酸碱平衡紊乱。

　　APAP引起的肝损伤特点是“超急性”生化学改变，ALT水平显著升高，均值为4149 IU/L，最高的达26600 IU/L，而胆红素水平仅有适度升高（平均4.5 mg/dl）。女性患者多见（74%），平均年龄为36岁。

　　表为APAP导致肝损伤的常见生化学指标变化特征。

　　尽管APAP中毒患者的生存率相对较高，但其引起的死亡例数最多。APAP的总摄入量和病情严重程度相关。

　　病理表现

　　APAP导致的肝组织学特征性改变是肝小叶中央（3区带）的肝细胞坏死，部分重症病例可见亚大块或大块状坏死。

　　细胞色素P450（CYP）2E1的表达集中在肝腺泡的3区带，该部位谷胱甘肽较少。

　　APAP导致的肝细胞坏死过程通常可逆，不发展至纤维化。

　　APAP导致的药物性肝损伤是一个复杂的过程。目前认为，当过量服用APAP后，在细胞色素P450（CYP）作用下，APAP转化为N-乙酰-对-苯醌亚胺（NAPQI），导致谷胱甘肽耗竭及与蛋白质的共价结合，继而导致自由基（包括氧自由基和氮自由基）增加。氧化应激增加可能与钙离子有关，继而启动信号转导途径和线粒体膜通透性的转换。线粒体膜通透性转换导致进一步的氧化应激反应，线粒体膜电位下降，腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）合成障碍，ATP耗竭，继而引起细胞坏死。谷胱甘肽可阻断APAP所导致的肝细胞坏死。

　　诊断与治疗

　　诊断

　　有明确APAP暴露史，则诊断较容易，若有酒精中毒史、其他镇静药物服用史及转氨酶水平>1000 IU/L时，应谨慎诊断。对于转氨酶水平升高者，询问服药史尤为重要。

　　APAP通常在用药后4小时即可检测到，但因用药时间和出现临床症状时间间隔不准确，实际检测受限。特异质药物反应患者在用药8～10天后才出现黄疸，而APAP患者胆红素通常在服药后1天就升高。APAP肝损伤还具有快速起病、迅速恢复的特征。

　　马修—鲁马克（Matthew-Rumack）列线图表曾被用于诊断并指导N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗，也可用于评价ALT及AST超过1000 IU/L、未接受治疗者的肝毒性程度。根据该列线图，若血清APAP水平为300 mg/L，药物暴露4小时，将有90%患者可能发生肝损伤；血清APAP水平为 200 mg/L，药物暴露4小时，就应开始进行NAC的标准治疗。

　　该列线图的局限在于其仅适用于单次服用APAP患者，不适用于多次重复药物暴露的人群，也不能完全用于APAP诱导肝毒性的高危患者。

　　血清APAP水平为100 mg/L时即可定义为高危人群，治疗应在药物暴露4小时内进行。但在临床中，从服用药物到检测的时间间隔常不明确，因此，对怀疑服用潜在毒性药物者，就应开始治疗。

　　目前，无论是否存在APAP暴露史，APAP水平都应作为毒性筛选指标。在高胆红素水平时，检测到低水平的APAP应谨慎鉴别，当胆红素>10 mg/dl时，一般不考虑APAP肝毒性反应，而应考虑病毒性肝炎或其他药物所致肝损害。

　　治疗

　　APAP中毒的治疗原则首先是停服可疑药物，应用特异解毒剂NAC，并予常规全身支持治疗。

　　NAC由L-半胱氨酸及乙酰基形成，是细胞内还原性谷胱甘肽的前体，其主要作用是补给外源性谷胱甘肽（GSH），抑制N-乙酰-对-苯醌亚胺（NAPQI）分解产物的肝损伤。最新研究证实，NAC能改善肝细胞和线粒体GSH水平，清除活性氧和过氧亚硝酸盐，对线粒体能量代谢进行补给。

　　NAC的其他作用包括扩血管和抗氧化作用，可增加组织摄氧量，改善微循环，抑制肿瘤坏死因子α等。新近的一项研究显示，除NAC外，针对APAP中毒的其他绝大部分干预措施近似无效。

　　若已知患者服用APAP的具体时间，血浆药物浓度将有助于判断疾病严重程度。若有肝性脑病或恶心等症状，可静脉应用NAC。

　　NAC的过敏反应（荨麻疹、支气管痉挛等）一般轻微，主要见于静脉制剂，可给予抗组胺药和（或）停止静脉注射。

　　推荐口服NAC的首剂剂量为140 mg/kg，维持剂量为70 mg/kg，每4小时1次，直至72小时。

　　由于口服NAC可有恶心、呕吐等不良反应，不能耐受者可选用静脉给药。NAC静脉给药的常规首剂剂量为150 mg/kg，15分钟至1小时输注完毕，4小时后改为50 mg/kg，16小时后改为100 mg/kg。总NAC剂量为300 mg/kg，用5%葡萄糖溶液稀释成总量约1800 ml。

来源：中国医学论坛报

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新发表的内容一定要看，不懂得东西要学，懂得的要复习，加强记忆。

好好学习，谢谢！

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回复 大张药师 的帖子

张老师，对乙酰氨基酚（APAP）和布洛芬是国际推荐的儿科退热药，应该是相对安全的。西方为什么会出现如此多的肝损害呢？用量大？合用其它严重导致肝损害的药物？重复用药？为什么呢？

学习学习！

学习了，很有用。

回复 赵氏药师 的帖子

不错，对乙酰氨基酚（APAP）和布洛芬相对于其它同类药是安全的，但是小儿本身就是一类肝功不健全的群体，国内也有同样的副作用，而我们的重视程度显然不够。