FGF-21：下一个抗糖尿病新药？

FGF-21：下一个抗糖尿病新药？
作者：刘彦隆 冯文科
　

　　FGF-21的作用机制
　　成纤维细胞生长因子（FGF）是由20多个成员组成的一类细胞因子家族，具有促进细胞增殖、机体发育、血管增生、创伤修复等多种生理功能。与大多数FGF主要通过局部作用的方式不同，FGF-19、FGF-21和FGF-23在代谢调控过程中表现出内分泌因子活性，这得益于断裂的β-三叶草区域使其具有较弱的肝素结合能力，有助于扩散至其他部位来发挥作用。由于FGF-21在糖脂代谢调控中具有重要作用，相关研究方兴未艾，其有望成为治疗2型糖尿病的临床药物。

　　FGF-21的结构

　　FGF-21是最近在鼠胚胎细胞中发现的一个多肽，主要由肝脏分泌，并通过细胞表面受体发挥信号传导作用，从而参与糖脂代谢调节。

　　小鼠FGF-21编码的cDNA含210个氨基酸，其中有一约30个氨基酸组成的疏水性氨基末端，为分泌型蛋白质的典型信号序列。它与其他FGF一样，有一个内核区，其中28个高度保守的氨基酸残基中有10个可以与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）相互作用。人FGF-21的编码DNA含209个氨基酸，其序列与鼠的非常相似，约75%的氨基酸相同。

　　FGF-21受体由经典的FGF酪氨酸激酶受体和β-klotho构成。体外研究表明，FGF-21主要与FGFR1c/β-klotho结合，但也可以通过其他FGFR亚型发挥作用。虽然FGFR广泛表达，但是β-klotho却特异性表达于白色脂肪、胰腺、肝脏和睾丸中，并主要作用于上述器官。最近一些临床研究也表明，肥胖、2型糖尿病等患者血FGF-21水平存在明显变化，使其逐渐成为糖尿病和肥胖等代谢疾病的研究新热点。

　　FGF-21的生物学功能

　　FGF-21的生物学功能主要表现为饥饿状态下的代谢调控，同时也是启动酮体生成的主要调节因子。研究表明，包括糖尿病在内的多种疾病患者血FGF-21水平显著升高。

　　长期禁食可通过过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体（PPAR）α途径显著诱导小鼠肝脏FGF-21的表达，导致外周FGF-21水平升高，进而促进脂肪组织脂解和脂肪酸向外周释放，肝脏继而吸收脂肪酸并转化为酮体。另有研究表明，FGF-21的这种调控作用可能通过诱导PPAR-γ辅助激活因子（PGC）1α来完成，后者可刺激肝糖异生、脂肪酸氧化和酮体生成。

　　近期研究表明，FGF-21可诱导肝脏分泌胰脂肪酶。由于在低能量代谢状态下，肝脏胰脂肪酶会大量增加，所以FGF-21被认为可能参与了低能量代谢状态的调节。FGF-21转基因小鼠禁食24小时会进入低能量代谢状态，生成大量酮体，而正常小鼠则不会。

　　此外，FGF-21转基因小鼠身材瘦小，体重仅为正常小鼠的40%~50%。饥饿主要通过生长激素/胰岛素样生长因子1（GH/IGF-1）途径抑制生长，而FGF-21可以通过减少信号转导子和转录激活因子（STAT）5的活化来显著降低血IGF含量，故FGF-21在饥饿状态下可通过抑制生长来保存能量。噻唑烷二酮类药物（TZD）可以诱导db/db小鼠白色脂肪和3T3-L1脂肪细胞FGF-21的表达。罗格列酮和吡格列酮通过PPAR-γ增加胰岛素敏感性，而白色脂肪中PPAR-γ可以诱导FGF-21表达，因此TZD可能通过FGF-21来发挥作用。

　　有趣的是，FGF-21的表达存在昼夜节律性：小鼠夜间注射PPAR-α的配体苯扎贝特可明显诱导FGF-21表达，而白天注射则不会出现上述表现。同时，这种调控作用在PPAR-α敲除小鼠中未显现，表明苯扎贝特诱导的FGF-21昼夜表达作用是由肝脏PPAR-α系统的昼夜反应性来决定。

　　目前关于人FGF-21的研究已有报道。禁食7天后血FGF-21含量增加，且高甘油三酯血症患者体内FGF-21含量较正常人升高2倍，服用非诺贝特后会进一步增加。这些数据表明，禁食可以诱导人FGF-21的表达，这种作用可能由PPAR-α来调控。另有研究表明，肥胖和2型糖尿病患者血FGF-21水平明显升高，与脂肪、胰岛素和甘油三酯含量呈正相关，但与高密度脂蛋白呈负相关。此外，皮下脂肪FGF-21 mRNA的表达也与血FGF-21含量明显相关，提示脂肪组织可能是血FGF-21的主要来源之一。近期研究还表明，非酒精性脂肪肝、慢性肾病和冠心病患者血FGF-21水平也显著升高。

　　FGF-21的药理学功能

　　FGF-21的药理学作用主要体现在糖脂代谢调节方面，有望成为治疗2型糖尿病的临床药物。

　　研究表明，FGF-21对肥胖啮齿类和灵长类动物有明显的代谢调控作用，包括增强胰岛素敏感性、降低甘油三酯含量和减轻体重。高脂饮食诱导的肥胖小鼠注射FGF-21后能增加其脂肪和能量消耗，降低血糖、胰岛素和脂类含量以及肝脏中甘油三酯含量，逆转肝脏脂肪变性并减轻体重近20%。此外，肝脏FGF-21过表达转基因小鼠胰岛素敏感性提高，血糖水平、甘油三酯含量降低，对高脂饮食诱导的肥胖具有明显抑制作用，且用FGF-21重组蛋白处理的糖尿病ob/ob和db/db小鼠以及肥胖ZDF大鼠也可以产生同样效果。

　　在恒河猴中完成的药理药效试验进一步证实了FGF-21在灵长类动物中的代谢调控功能。研究结果显示，连续6周每天予以注射FGF-21蛋白，糖尿病恒河猴的血糖、甘油三酯、果糖胺、胰岛素和胰高血糖素水平迅速下降。同时，FGF-21还被发现具有调控脂蛋白的功能，可以改善脂蛋白图谱，包括降低低密度脂蛋白胆固醇水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平，以及适度减轻体重。

　　更值得一提的是，注射FGF-21并不引起啮齿类和灵长类动物低血糖。另有研究表明，FGF-21可以直接作用于胰腺发挥调节作用，免疫染色显示，注射FGF-21的db/db小鼠胰腺中胰岛数量和胰岛中胰岛素含量增多，但FGF-21并不引起胰岛细胞增殖。

　　■ 展望

　　对FGF-21在代谢性疾病中的作用研究正在成为学术界的新热点。尽管自2005年以来，关于FGF-21的研究论文数量连年翻番，但是对其作用机理的了解尚处于初级阶段。许多基本的科学问题仍有待回答。 目前有几种不同形态的FGF-21正处于临床研究前期阶段，关于FGF-21结构与功能的体外研究也已取得较大进展，且FGF-21的药理作用在动物试验中表现出很好的一致性和可重复性。更重要的是，试验已证实了TZD可以影响FGF-21及其受体表达，表明此类药物可能部分通过FGF-21信号通路发挥抗糖尿病作用。此外，尽管FGF-21药理作用强大，但某些动物可能存在FGF-21抵抗，因此研发更有效的FGF-21激动剂将有利于克服潜在的FGF-21抵抗。正在进行的临床试验和不断深入的基础研究将为开发对代谢性疾病具有治疗价值的FGF-21激动剂提供可靠的依据。

药物进展是好事，希望能带来福音