羧甲司坦治疗慢阻肺成果获世界关注

钟南山院士等专家领衔的最新研究发现，一种常用的廉价祛痰药物可减少24.5%的慢阻肺急性发作，对COPD常规治疗费用也可剧降85％。这一研究成果日前在国际最权威的医学杂志之一《柳叶刀》上全文发表，并得到著名医学专家的高度评价。

    羧甲司坦治疗慢阻肺成果获世界关注

    由广州呼吸疾病国家重点实验室（广州医学院第一附属医院广州呼吸疾病研究所、中国科学院生物医药与健康研究所共同组成）钟南山院士与中国医科大学康健教授领衔的全国22家研究中心参与的多中心、随机、双盲、安慰剂对照平行试验研究“羧甲司坦（广州白云山制药总厂出品）治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）”的临床研究结果，于6月14日在国际上最权威的医学杂志之一《柳叶刀》（The Lancet）上全文发表。


    该研究结果显示，羧甲司坦预防口服用药能显著减少慢阻肺的急性发作达24.5%，明显改善慢阻肺患者的生活质量，并且基本无毒副作用。作者明确提出，“应该重新认识祛痰药物如羧甲司坦在慢阻肺治疗中的地位”。著名医学专家Paul Albert和Peter Calverley特意为本研究在《柳叶刀》杂志上发表了编者述评，该杂志还在6月14日召开新闻发布会，对其进行专题介绍，显示了国际同行对该研究的高度关注。

    慢阻肺严重消耗医疗资源


    慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺、COPD）是一种常见病、多发病，严重影响人民群众的健康，过去多以“慢支炎、肺气肿”为普通民众所熟知。广州医学院冉丕鑫教授主持的我国十五科技攻关课题“慢阻肺疾病的防治”中，有关慢阻肺的流行病学资料不久前在《美国呼吸与危重监护杂志》上发表，结果显示40岁及以上的人群中慢阻肺的患病率高达8.2%。在我国城市人口十大死亡原因中，呼吸疾病（主要是慢阻肺）占13.89%，居第四位；而在农村中更是占22.04%，居第1位。全国每年的慢阻肺患病人数达3500万，死亡人数达100万，致残人数则达500～1000万。


    慢阻肺是以气流受限、肺功能进行性下降为特征的疾病，急性加重是慢阻肺疾病的另一个重要的特征，并且由于急性加重会加速疾病的发展，严重者需要急诊、住院治疗，消耗了大量的医疗资源，也加重了患者家庭及社会的经济负担。姚婉贞教授等最近在中华医学杂志（英文版2008年第7期）发表的一个研究报道显示，北京地区4家医院（2家三级医院、2家二级医院）收治入院的急性加重的慢阻肺病人，平均住院费用高达11600元，严重者由于合并呼吸功能衰竭、肾功能衰竭等并发症，其治疗费用更是超过100万元。由此可见，预防慢阻肺的急性加重能有效地降低医疗资源的消耗，减少患者的经济负担。

    效果明显且费用最高可减85％


    COPD发病的重要机制之一，就是在致病因子中的氧化物（如氧自由基）可作用于机体细胞产生氧化应激反应，从而导致损伤，因而寻找抗氧化应激的药物，是当前对慢阻肺进行防治的重要环节。含有硫氢基的药物，一般是作为祛痰剂使用的，从国外和广州呼吸疾病国家重点实验室的研究表明，它还具有抗氧化应激作用。


    选择何种含硫氢基药物、并给予何种剂量才能发挥抗氧化应激的作用，是当前慢阻肺防治的重要课题。由于羧甲司坦分子结构中含有较高浓度的巯基（-SH），具有抗氧化和抗炎的特性，我们选择羧甲司坦这个常用的祛痰药物作为研究对象，并组织了全国多中心临床研究，目的是评价羧甲司坦（每次2片（500mg），每天3次）长期（一年）治疗COPD在减少其急性发作、改善生活质量方面的有效性及其安全性。


    709例慢阻肺患者从中国的22个研究中心入选，其中20个中心是教学医院、2个是社区医院；9个医院位于华南、6个位于华北，4个在华东，另3个在华西。本研究获得当地的医学伦理委员会批准，所有病人都签署知情同意书。


    研究结果明确显示，羧甲司坦长期治疗能预防COPD的急性发作。治疗1年的累积急性发作次数在羧甲司坦治疗组比对照组显著减少，每年每人急性发作率在羧甲司坦治疗组减少了24.5%，其疗效接近于国际上标准的吸入皮质激素联合长效β激动剂，或长效抗胆碱能药物，并且其治疗效果不受慢阻肺严重程度以及合并用药的影响。研究同时发现，羧甲司坦还能显著改善慢阻肺患者的症状和生活质量，而且可喜的是，服用这个剂量安全性良好，基本上没有副作用。


    预防COPD急性发作还可以显著减少医疗资源的消耗。羧甲司坦是国产药，服用方便（口服），较之国际标准的吸入治疗方法，常规治疗费用可减少85％，每人每年可节约治疗费用3670元，平均每患者的急性发作治疗费用可节约2480元。


    Albert和Calverley教授在《柳叶刀》上的述评对此深有感触，他们认为本研究在两个方面尤为突出：（1）对已存在的医药作出新的思考，并进行严谨的临床试验，将会为COPD防治带来新的内涵；（2）能大大降低慢阻肺患者的治疗成本，这更适合于发展中国家和低收入地区的患者治疗，使这些患者也能得到规范系统的治疗并从中受益。

    “产学研”结合，22家研究中心鼎力合作


    慢性阻塞性肺疾病是广州呼吸疾病国家重点实验室的四大研究方向之一。该研究是一个基础与临床研究相结合以及产、教、研结合共同发展的典范。该研究的开展得到了广州白云山制药总厂和日本幸林制药公司的支持。研究的设计得益于国家呼吸疾病重点实验室长期从事的慢阻肺发病机理的基础研究，受到慢阻肺发病中氧化/抗氧化失衡和肺部炎症的启发，结合临床实际，采用价格便宜，除祛痰外并有抗氧化抗炎作用的药物羧甲司坦进行治疗，由于其性价比高，可能更适合我国实际国情。同时，该研究也是国内各研究单位大协助的典范。该研究在我国22家研究中心进行，由于协作各方鼎立合作，使该研究得以在短时间内招募到足够的病例数并高质量的完成。研究结果证实了试验前的预想，也为慢阻肺患者的规范治疗提供了新的方法和有力的证据。



    羧甲司坦片介绍资料

    钟南山院士领导的“羧甲司坦片预防COPD的临床试验”取得了重大突破，其研究成果在世界著名医学杂志《柳叶刀》上首次发表！广州白云山制药总厂生产的羧甲司坦片，成为该次研究的临床试验专用药。

    2004年，日本方面提出在日本、香港、大陆三地开展“羧甲司坦预防COPD急性加重次数及改善生活质量的700例4期临床试验”，大陆方面的研究由钟南山院士负责。爱尔药物研究和临床药理中心承接了该研究项目的服务工作，在对国内四个厂家生产的羧甲司坦片质量进行对比后，发现白云山生产的羧甲司坦片质量最好，可与日本本土产品媲美，故选择了白云山制药总厂的羧甲司坦片参与大陆的临床研究。该中心于2005年委托白云山制药总厂生产了羧甲司坦片及安慰剂各1批（指定包装规格），白云山按照既有工艺生产了两批产品34282瓶，于2005年5月交货。

    广州白云山制药总厂是国内较早生产羧甲司坦系列产品的厂家，早期由于国内辅料种类单一，羧甲司坦片生产起来难度很大。新辅料一出来，广州白云山制药总厂就立即进行试验和改良，很好地改善了如粘冲、溶出、稳定性等问题。羧甲司坦口服溶液，是白云山首创产品，于1991年获得广州市科技进步奖，目前有成人、儿童、含糖型及无糖型多种规格；羧甲司坦分散片则是全国独家开发的新产品，即将获得批文，具有携带方便、多种服药方式、溶出快等特点，适用于更广阔的患者人群。

中广网广州6月16日消息（记者邓文华、通讯员刘丹）

Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomised placebo-controlled study.

Zheng JP, Kang J, Huang SG, Chen P, Yao WZ, Yang L, Bai CX, Wang CZ, Wang C, Chen BY, Shi Y, Liu CT, Chen P, Li Q, Wang ZS, Huang YJ, Luo ZY, Chen FP, Yuan JZ, Yuan BT, Qian HP, Zhi RC, Zhong NS.
Guangzhou Institute of Respiratory Disease, First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College, Guangzhou, China.

BACKGROUND: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterised by airflow limitation, and has many components including mucus hypersecretion, oxidative stress, and airway inflammation. We aimed to assess whether carbocisteine, a mucolytic agent with anti-inflammatory and antioxidation activities, could reduce the yearly exacerbation rate in patients with COPD. METHODS: We did a randomised, double-blind, placebo-controlled study of 709 patients from 22 centres in China. Participants were eligible if they were diagnosed as having COPD with a postbronchodilator forced expiratory volume in 1 s (FEV(1)) to forced vital capacity (FVC) ratio (FEV(1)/FVC) of less than 0.7 and an FEV(1) between 25% and 79% of the predicted value, were aged between 40 and 80 years, had a history of at least two COPD exacerbations within the previous 2 years, and had remained clinically stable for over 4 weeks before the study. Patients were randomly assigned to receive 1500 mg carbocisteine or placebo per day for a year. The primary endpoint was exacerbation rate over 1 year, and analysis was by intention to treat. This trial is registered with the Japan Clinical Trials Registry (http://umin.ac.jp/ctr/index/htm) number UMIN-CRT C000000233. FINDINGS: 354 patients were assigned to the carbocisteine group and 355 to the placebo group. Numbers of exacerbations per patient per year declined significantly in the carbocisteine group compared with the placebo group (1.01 [SE 0.06] vs 1.35 [SE 0.06]), risk ratio 0.75 (95% CI 0.62-0.92, p=0.004). Non-significant interactions were found between the preventive effects and COPD severity, smoking, as well as concomitant use of inhaled corticosteroids. Carbocisteine was well tolerated. INTERPRETATION: Mucolytics, such as carbocisteine, should be recognised as a worthwhile treatment for prevention of exacerbations in Chinese patients with COPD.

PMID: 18555912 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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