药源性咳嗽

药源性咳嗽

咳嗽是一种常见的临床症状。引起咳嗽的原因包括原发于上下呼吸道的疾病，如常见的感冒、咽喉炎、鼻窦炎、鼻后滴漏综合症、急性支气管炎、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张等等，其他系统疾病如心力衰竭、胃食管反流性疾病等也可以引起咳嗽，此外可能发生的原因还包括了药物引起的药源性咳嗽。
目前已经发现100种以上药物可以引起肺部损伤，如药物性肺炎、药物性哮喘、药物性肺水肿、药物性肺间质病变、药物性呼吸衰竭等，大部分的药物性肺损伤都会伴有咳嗽的发生。
1. 药源性咳嗽的发病机制
        引起药源性咳嗽的可能机制主要包括以下3个方面：①药物在肺组织的高浓度摄取和活性代谢产物在肺部聚积导致的肺局部毒性反应；②药物在肺部的急、慢性过敏反应；③药物引起炎性介质在肺部蓄积导致的咳嗽。毒性反应和过敏反应常同时存在于一种药物的发病机制中，引起肺炎、肺间质病变、肺水肿等肺损害。
1.1 药物的毒性反应
        即药物或其代谢产物在血管内皮和肺泡上皮沉着，引起弥漫性损害；或与致敏淋巴细胞反应，引起各种细胞因子和炎性介质释放，产生肺组织损害。肺泡受损伤的同时，细胞外基质反复破坏、修复、重建和沉积，成纤维细胞、内皮细胞增殖，导致肺组织结构的改变。临床早期表现为间质性肺炎的特点，晚期常发生肺间质纤维化。这种类型的肺损害常与患者长期使用该药物有关，如呋喃妥因、博来霉素等。
1.2 药物的过敏反应
        这多与患者的过敏体质有关，主要为III型和IV型变态反应。即药物或其代谢产物与作为载体的蛋白结合，形成半抗原-载体复合物，激活肺泡巨噬细胞，急性期表现为肉芽肿性间质肺炎，累及细支气管，慢性期表现为弥漫性肺间质纤维化，可发展为肺气肿和蜂窝肺。病变部位主要为嗜酸粒细胞浸润。这种类型的肺损害个体差异大，常与药理作用、药物用量及用药时间无关，可发生于用药后数小时，大多发生在7～10d。这类药物包括青霉素类、红霉素类、呋喃妥因等抗菌药及甲氨蝶呤、氯丙嗪等药。
1.3 药物引起的炎性介质在肺部蓄积
        如ACEI可促使激肽类蓄积而引起咳嗽。

2. 引起咳嗽的主要药物
        引起咳嗽的药物较多，主要有以下13类：⑴血管紧张素转换酶抑制剂；⑵抗心律失常药，如胺碘酮、普鲁卡因酰胺、丙吡胺等；⑶降压利尿剂，如氢氯噻嗪、美加明等；⑷β受体阻滞剂，如普萘洛尔；⑸抗菌药，如呋喃妥因、磺胺类、青霉素、红霉素、对氨基水杨酸、四环素类、喹诺酮类、利福平、异烟肼、吡喹酮等；⑹抗肿瘤药及免疫抑制剂，如细胞毒药（博来霉素、丝裂霉素等）、烷化剂（马利兰、环磷酰胺、卡氮芥等）、长春花碱、抗代谢类药（甲氨碟呤、阿糖胞苷、硫唑嘌呤）；⑺抗凝血药，如肝素、华法林等；⑻麻醉药，如利多卡因、芬太尼等；⑼金制剂；⑽抗癫痫药，如卡马西平；⑾抗过敏药，如色甘酸钠；⑿抗精神失常药，如氯丙嗪、氟哌啶醇、阿米替林等；⒀中药制剂，如万年青、乌龙散等。

3. ACEI引起的咳嗽
        ACEI目前有20余种，广泛用于临床。在抗高血压药物的使用中，ACEI约占30％。ACEI诱发咳嗽的概率为1％～46％，一般报道在30％左右，占慢性咳嗽病因的1％～3％，停药后可缓解。服用不同类型的ACEI发生咳嗽的概率也不相同。
        目前，在国内常用的ACEI有卡托普利、依那普利、贝那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、西拉普利、培保普利、咪达普利、雷米普利等。
3.1 临床表现
        ACEI所致咳嗽的主要临床表现为阵发性干咳，或伴有少许白痰的咳嗽，最早可出现在服药后1d，但多出现在服药后1周左右，伴有咽部发干，或胸骨上切迹后的痒感，多在夜间或平卧位时加重，影响睡眠，部分患者接触下颈的侧面或前面时咳嗽加重。气哽和呕吐是咳嗽时最多发的伴随症状，此外，由于剧烈咳嗽，还会出现尿失禁。咳嗽的发生较隐袭，大部分患者回忆咳嗽发生在服药之后，也有少部分患者的咳嗽是发生在一次上呼吸道感染后，其他症状消失了而咳嗽持续存在。女性和不吸烟者服用ACEI后更容易引起咳嗽。临床检查、X线胸片和肺功能检查时多无异常发现。
        Reisin将ACEI引起持续咳嗽超过2个月的，分为5种类型：①停药后咳嗽消失者；②未停药而咳嗽持续存在；③未停药，也未进行咳嗽治疗，咳嗽在2～8个月后自然缓解；④咳嗽为间断发作；⑤继续用药，咳嗽明显减轻，但未消失。
3.2 治疗措施
        ACEI引起的咳嗽在停药后咳嗽可逐渐减轻，一般4周内可恢复正常，不需要药物治疗。如果咳嗽症状较严重，口服吲哚美辛、舒林酸、吡考他胺、硫酸亚铁、氨茶碱或吸入糖皮质激素、色苷酸钠都可以明显减轻症状。在不停ACEI的情况下加用异丙嗪12.5～25mg/d也可缓解咳嗽。

4. 胺碘酮引起的咳嗽
        胺碘酮用于抗心律失常已有30余年，近10余年来在抗心律失常治疗中的地位逐渐确立，约占抗心律失常药物处方的1/3，胺碘酮引起肺毒性的发生率为4～6％，随着患者年龄增大、用药量增大或疗程延长，肺毒性的发生率增高。
4.1临床表现
        胺碘酮所致的肺毒性多为肺间质病变，典型的变化为肺泡炎和肺间质纤维化，也有少数表现为细支气管炎。最早期的表现是剧烈的干咳，随着病情进展可出现发热、乏力、体重下降、胸痛、呼吸困难、呼吸衰竭甚至死亡。大多数患者在病变部位可闻及高调爆裂音，偶有胸膜摩擦音。X线胸片早期表现为局部或弥漫性的浸润，以后逐渐出现肺纹理增重甚至网格样改变。胸部CT有助于发现胺碘酮肺毒性的早期肺间质增厚。肺功能显示一氧化碳弥散功能下降，血气分析可以出现低氧血症。
当出现以下情况时应怀疑为胺碘酮的肺毒性：①有长期服用胺碘酮病史，剂量大；②出现干咳、呼吸困难；③X线胸片出现新的肺浸润而不能用其他原因解释；④停药后症状减轻，X线胸片表现好转。
4.2 治疗措施
        发现胺碘酮引起的肺毒性后，轻度者可以减少剂量，并监控肺部情况，重度者须立即停药。症状明显者，或需要持续使用胺碘酮的患者，可以联合日服糖皮质激素来缓解不良反应。症状轻微者不需要激素治疗。目前临床主张使用小剂量维持，以降低肺毒性的发生率。

5. 博来霉素引起的咳嗽
        博来霉素是化疗药物中较易引起肺损伤的药物之一，肺损伤也是博来霉素最严重的不良反应，发生率为2％～40％，死亡率为1％～2%。
5.1 临床表现
临床主要表现为干咳、呼吸困难，常伴有发热，肺功能失常；病理主要表现为局部或弥漫性间质性肺炎和肺纤维化。发生不良反应的易感因素包括肾功能不全、年龄超过70岁、合并放射治疗及吸入高剂量的氧气。
博来霉素引起的肺毒性常在停药数周、数月甚至数年后出现，可以结合病史、用药情况、临床表现及X线胸片作出初步诊断，确诊需经肺组织病理学检查，即表现为弥漫性细胞损害、间质性肺炎和间质性纤维化、血管内皮细胞和肺泡上皮细胞出现异常。
5.2 治疗措施
博来霉素引起的肺损害不可逆，所以应严格控制用药剂量、疗程，并监测血药浓度。发生肺损害后须立即停药，可以静脉应用糖皮质激素抑制纤维母细胞的活性，减少渗出，同时给予低流量吸氧，缓解呼吸困难的症状。

6. 呋喃妥因引起的咳嗽
        由于呋喃妥因对大多数革兰氏阳性和阴性菌有杀伤和抑制作用，常用于治疗尿路感染，故呋喃妥因引起的肺部损害不容忽视。在呋喃妥因的不良反应中肺毒性占25％～49％，发生肺毒性的男女比例为1:7，老年人更易出现症状。
        临床主要表现为急性肺炎损伤，考虑为过敏机制引起。一般症状为咳嗽和呼吸困难，此外也可出现胸痛、乏力，肺部可闻及湿罗音。急性呋喃妥因性肺炎可以在服药1个月内出现，常伴有嗜酸粒细胞增多，而慢性发作多在用药6个月以上出现，最长可以发生在用药后16年，症状较轻微。X线胸片的表现为间质性肺炎和肺间质纤维化。在使用呋喃妥因治疗超过6个月时应该考虑肺中毒的可能。治疗措施为停药，可以口服糖皮质激素和抗组胺类药物来缓解症状。

7. 其他药物引发的咳嗽
        对氨基水杨酸也可以引起咳嗽。其肺部不良反应主要表现为过敏性肺炎，多发生在用药后3周后，刺激性咳嗽明显，可伴有发热、流涕、流泪、喘息，血嗜酸粒细胞增多、淋巴结肿大，X线胸片表现为肺泡炎和胸腔积液。停药后症状可缓解，根据以上特点可以与肺结合引起的咳嗽区别。可予口服糖皮质激素改善症状。
        青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、四环素类、磺胺类药物等抗菌药物也可以引起肺损伤，发生的机制多与过敏有关，表现为咳嗽、发热、气短、胸痛、胸腔积液、胸膜肥厚和肺间质纤维化、外周血嗜酸粒细胞增多等，严重者可引起过敏性肺损伤或红斑狼疮样肺炎。停药后症状多可缓解，也可以肌内注射抗过敏药物或静脉使用糖皮质激素改善症状。

学习了，谢谢！

归纳总结得挺好，谢谢。