水脂双溶β受体阻滞剂可能带来的临床益处

北京大学人民医院 作者：吴彦　点击： 次 发表评论




　　β受体阻滞剂与肾上腺素能β受体特异性结合，竞争性、可逆性地阻断各器官中肾上腺素能β受体的作用，在心血管病的治疗中起着主要作用。多年来被广泛用于抗心肌缺血、心律失常和治疗高血压。近年，在慢性心力衰竭治疗中显示出显著疗效，成为慢性心力衰竭治疗的基石。但是，不同的β受体阻滞剂在疗效和不良反应等方面具有显著差别。例如，1964年上市的普萘洛尔是最早应用于临床的β受体阻滞剂，曾广泛用于高血压和冠心病的治疗，但由于易导致不良反应而逐渐被临床医生放弃。
　　全面评价药物临床疗效时应当考虑药物与机体的相互作用。一方面药物对机体产生药理作用或毒理作用，这取决于其特定的化学结构，具有较强的结构特异性。β受体阻滞剂的化学结构与异丙基肾上腺素结构具有某些共同特点，这是其发挥药理作用的基础。侧链2C上以仲胺或叔胺取代的烷基似可决定对β受体的亲和力。烷基越大，与β受体的亲和力越大。另另一方面机体对药物吸收、分布、生物转化和排泄具有显著作用，表现为药物的药代动力学性质，这主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的理化性质，而其结构特异性不强。优良的药代动力学有助于充分发挥疗效而减少不良反应。
　　一、水脂双溶性药物具有较好的药代动力学特性
　　β受体阻滞剂分类方法中与临床应用关系最密切的是选择性分类和溶解性分类。
根据选择性可以分为非选择性β受体阻滞剂（竞争性阻断β1和β2受体）和选择性β1受体阻滞剂（对β1受体的亲和力远远高于β2受体）。这种分类与临床疗效的关系尚无定论，但是与药物不良反应关系密切，选择性β1受体阻滞剂可以避免许多由于阻断β2受体而引起不良反应，例如哮喘发作、乏力、外周血管缺血以及掩盖低血糖症状等。新型非选择性β受体阻滞剂（例如卡维地洛）由于同时阻断α受体而减少了阻断β2受体带来血管收缩引起的不良反应。
　　根据溶解性又可以将β受体阻滞剂分为水溶性和脂溶性，该分类与药代动力学具有很大相关性。随着药物化学的发展及人类健康水平的不断提高，不仅要求药物具有较好的药理作用，对药物的药代动力学性质的要求越来越高，判断一个药物的应用前景特别是市场前景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备良好的药代动力学性质。兼有水溶性和脂溶性的药物具有较好的药代动力学特性。
　　水是药物转运的载体，体内的介质是水。药物在吸收部位必须具有一定的水溶解度，处于溶解状态才能被吸收。因此，要求药物有一定的水溶性。而细胞膜的双脂质层的结构，要求药物有一定的脂溶性才能穿透细胞膜。因此，也要求药物有一定的脂溶性。通过化学结构修饰引进脂溶性基团或侧链，可提高药物的脂溶性，以促进药物吸收并提高生物利用度。
　　二、β受体阻滞剂的溶解性分类
　　脂溶性药物：例如美托洛尔、普奈洛尔、噻吗洛尔，可以从胃肠道迅速、完全吸收，并经肝脏代谢，具有明显首过效应（又称第一关卡效应。指口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉到肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的有效药量减少，药效降低）。因此口服生物利用度很低（10%～30%），而代谢程度高（表1），当肝脏血流下降时（例如老年人、充血性心力衰竭、肝硬化），这些药物容易蓄积。而且脂溶性药物的清除半衰期短（1～5 h），疗效不稳定。脂溶性药物容易进入中枢神经系统而发挥中枢疗效，但单纯高度脂溶性药物也因此而增加中枢不良反应的发生率。
　　水溶性药物：例如阿替洛尔、艾司洛尔，不完全从胃肠道吸收，以原形或活性代谢物从肾脏排泄。肾小球滤过率下降时（例如老年人、肾功能不全）其清除半衰期延长。首过效应不明显，不与其他在肝脏代谢的药物发生相互作用。半衰期较长（6～24 h），甚少通过血脑屏障。
　　平衡代谢药物：例如比索洛尔和卡维地洛，但两者又有较大差别。比索洛尔胃肠道吸收率高，首过效应低，生物利用度高，为肝肾双通道平衡代谢，不易进入中枢神经系统。但是卡维地洛首过效应明显，口服生物利用度低，与血浆蛋白结合并经过肝脏代谢。
　　表1. β受体阻滞剂的脂溶性和水溶性对药代动力学的影响
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               吸收率  首过效应 生物利用度 血浆清除半衰期 代谢程度
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脂溶性β阻滞剂   高      高        低          短         高(90-100%)
水溶性β阻滞剂   低      低        低          长         低(0-10%)
比索洛尔           高      低        高          长            50%
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　　三、溶解性对药代动力学的影响
　　药物进入人体后要经过吸收（药物口服后进入口腔和消化道吸收进入血液）、分布（进入血液的药物进入作用部位，产生治疗作用或毒副作用）、代谢转化（药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系列氧化还原反应发生生物转化）和排泄（药物或代谢物经肾或胆汁或呼吸排泄）等过程。不同溶解性的β受体阻滞剂在药代动力学具有较大差别。
　　（一）口服吸收和生物利用度
　　脂溶性β受体阻滞剂例如普萘洛尔和美托洛尔很易被肠道吸收，吸收率>90%。肠道吸收后必须经过肝脏，因此，药物的到达体循环前已经大部分被肝脏代谢（首过效应）。当加大剂量，肝脏的摄取开始饱和时，可使血浆中浓度超比例上升。例如普萘洛尔的剂量为120-240mg/d，增至480mg/d时，剂量增加4倍，而血药浓度上升10倍。同一剂量在不同人体内的血药浓度高峰水平差别很大，可达20倍，这种差异可能是由于药物的首过效应羟化代谢速率不同所造成。
　　亲水性β受体阻滞剂例如阿替洛尔和纳多洛尔，胃肠道的吸收率分别为50%和30%，然而同一个剂量在不同人体内的血药浓度高峰相对恒定，个体间差异只有3-4倍。
　　比索洛尔兼有脂溶性的优点（高吸收率），也有水溶性优点（较低的首过效应和较长血浆半衰期）。生物利用度为90%。服药后几乎被完全吸收(>90%)，其通过肝脏（首过效应）代谢的非活性部分仅占不到10%。因此，较高的吸收率加上较低的首过效应使其绝对生物利用度为88%，并且生物利用度不受进食影响。
　　（二）体内分布
　　影响药物体内分布的因素包括亲脂性（向组织分布必须通过细胞膜，应有合适的脂水分配系数）、电荷（带电分子难以通过细胞膜和血脑屏障）、与组织或蛋白结合力（与血浆蛋白结合后不能穿越细胞膜或血管壁，不能扩散入细胞内，也不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化和排泄速度）。
　　脂溶性β受体阻滞剂例如普萘洛尔和美托洛尔在脑脊液中的含量很高，在脑组织的量比水溶性的阿替洛尔高20倍。动物实验提示β受体阻滞剂预防室颤的作用取决于进入中枢神经系统的β受体阻滞剂的数量，故脂溶性β受体阻滞剂预防猝死的作用可能比水溶性药物强。水溶性药物不易通过血脑屏障，所以在脑组织中含量较少，故发生中枢神经系统的副反应（多梦、幻觉、失眠、抑郁等等）较低。如果使用脂溶性β受体阻滞剂而产生中枢神经系统副反应，可以改用水溶性药物以减少非反应，如果需要发挥其中枢作用，则应选用脂溶性β受体阻滞剂。而水脂双溶性β受体阻滞剂既保持了在中枢神经系统的药理作用，又减少了中枢神经系统的副反应。此外，在肺组织中脂溶性药物例如普萘洛尔及其代谢产物的分布也较高，较易引起支气管痉挛而诱发哮喘，使用具有脂溶性的β受体阻滞剂时更应强调高度选择性β1受体阻滞剂更安全。
　　（三）代谢转化和排泄
　　脂溶性药物例如普萘洛尔、阿普洛尔和氧烯洛尔，口服吸收后经门静脉如肝脏。这些药物几乎全部被肝脏代谢，在肝功能受损时，尤其肝硬化患者血浆蛋白减少，血浓度可明显上升，产生蓄积中毒。而水溶性阿替洛尔静脉注射后48小时，85-100%以原药形式从尿中排出，仅少量为肝脏代谢成羟基代谢物和葡萄藤醛酸甙，代谢物仅有很弱的活性。肾功能不全时，血浆中半衰期延长，严重肾功能不全患者，半衰期达50小时，血浓度升高，易蓄积中毒。比索洛尔有半数是通过肝脏代谢为非活性代谢产物，另一半由肾脏以原型排除。该特点被称为“平衡清除”(图1)，表明即使其中一个器官完全衰竭，其清除半衰期也只是较正常人延长一倍，图中显示肾功能衰竭(图2)或肝功能衰竭(图3)时的清除。因此，在肝脏或肾脏功能轻度或中度受损时，不需要调整药物剂量。但是此时最大剂量不能超过10 mg，可以根据心率和疗效调整剂量。





图1. 选择性β1受体阻滞剂比索洛尔的平衡代谢以及与倍他洛尔和美托洛尔的比较，后两者多数被代谢。




图2. 健康人、中度(肌酐清除率 6-21 ml/min)和重度(肌酐清除率 20-5 ml/min)肾功能衰竭患者每日口服比索洛尔10 mg的平均血药浓度。




图3. 健康人、肝硬化和肝硬化腹水患者每日口服比索洛尔10 mg的平均血药浓度。
　　四、水脂双溶β受体阻滞剂较少发生药物相互作用
　　β受体阻滞剂与其他药物可以产生药代动力学和药效学相互作用。对吸收的影响：铝盐、考来烯胺、考来替泊可以减少β受体阻滞剂的吸收，对水溶性β受体阻滞剂影响较大。对代谢转化和排泄的影响：脂溶性β受体阻滞剂例如普萘洛尔和美托洛尔等在体内主要通过肝脏代谢成有活性或无活性的代谢产物而消除，易受其他药物影响。酒精、苯妥英、利福平和苯巴比妥以及吸烟可诱导肝脏生物转化酶，减少脂溶性β受体阻滞剂的药物血浆浓度和清除半衰期,降低生物利用度。甲状腺机能亢进或使用甲状腺素可加快普萘洛尔和美托洛尔在体内的廓清，降低生物利用度。而水溶性β受体阻滞剂阿替洛尔则不受影响。另外，西米替丁和肼屈嗪可以通过减少肝血流而增加普奈洛尔和美托洛尔的生物利用度，升高血药浓度。比索洛尔经过肝肾双通道代谢，避免了这些药物的影响。而且，比索洛尔血浆蛋白结合率30%，因此很少受其他与血浆蛋白结合药物的影响，也不受可以导致血浆蛋白变化的疾病的影响。比索洛尔的分布容积为226 ±11 升（x±SEM），生物利用度的提高使其血浆浓度在病人体内和个体间差异减少．
　　五、优良的药代动力学便于临床应用
　　在抗高血压治疗的头对头临床研究中，水溶性β受体阻滞剂阿替洛尔的结果显示在降低主要心血管病事件特别是中风方面，β受体阻滞剂的效果常常不如对照药物。而脂溶性的β受体阻滞剂如美托洛尔，以及水脂双溶性β受体阻滞剂如比索洛尔的临床研究均在慢性心力衰竭和冠心病等疾病的大规模研究中证明能显著降低心血管死亡率。并且β受体阻滞剂是唯一被证明能够降低猝死的药物，其作用是其他药物所不能替代的。
　　然而，β受体阻滞剂也是临床医生感到最难用的药物之一。特别是在心力衰竭的应用中，既要强调使用充分有效的剂量，又要根据病人个体差异小心增加药物剂量。患者常常由于用药时出现心率或血压的过度下降，或心力衰竭症状加重等原因而停药。血药浓度的时间变化和个体差异常是造成病情变化以及不良反应发生的重要原因，临床医生因此在用药时难免缩手缩脚。在老年患者、具有肝功能损害或肾脏功能不全的患者更是不敢增加药物剂量，目前在慢性心力衰竭治疗中仍然有三分之一至二分之一患者没有使用β受体阻滞剂，或短期使用后因不良反应而长期停药。水脂双溶性β受体阻滞剂在吸收、代谢、生物利用度，以及体内分布、排泄、血浆清除半衰期等药代动力学方面均有较高的稳定性，而且血药浓度不易受其他药物影响，因此减少了不良反应的发生，提高患者的使用率和用药剂量。在比索洛尔治疗慢性心力衰竭的CIBIS-Ⅱ研究中，67.3%的患者使用剂量≥5mg/d，在CIBISⅢ研究中入选65岁以上老年慢性心力衰竭患者，86%患者使用剂量≥5mg/d。这些大规模临床研究结果提示患者对比索洛尔具有较好的耐受性，为临床医生更广泛、充分使用β受体阻滞剂提供了依据。

谢谢楼主的详细讲解