高度选择性β1阻滞剂 临床高获益

北京大学人民医院 作者：郭丹杰　点击： 次 发表评论




      β肾上腺素能受体阻滞剂简称β阻滞剂。自1964年第一个β阻滞剂普萘洛尔(心得安) 问世以来，此类药物现已广泛用于心血管领域，包括抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛等多个方面，近些年来又发现β阻滞剂对慢性充血性心力衰竭以及扩张型心肌病有益，其重要性已得到全球医药界的认可。
      一、β受体和β阻滞剂的分类和作用机制
      β受体在体内分布广泛，β1受体主要由去甲基肾上腺素和肾上腺素所激动，主要分布于心脏、脂肪组织，兴奋时可使心率加快、心肌收缩加强、肾素分泌增加；β1受体还介导交感神经系统儿茶酚氨的作用，参与心力衰竭和高血压的发病过程[1]。β2受体主要由肾上腺素激动，分布于血管平滑肌、支气管平滑肌等，受体兴奋时表现为支气管扩张、血管舒张、胰岛素分泌增加、糖元分解增强。
      根据对不同β受体的作用可将β阻断剂分为3类[2]：①非选择性阻滞剂，同时阻断β1和β2受体，如索他洛尔、普萘洛尔等；②选择性β1阻滞剂，对β2受体影响甚微，如美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、奈比洛尔等；③阻断α1和β受体，如卡维地洛、阿罗洛尔等。β阻滞剂的选择性只是相对而言，因为所有的β阻滞剂都同时具有阻断β1和β2受体的作用，只是比例不同。比索洛尔β1/β2 的选择性约为i120倍,美托洛尔为75倍，卡维地洛β1/β2的选择性约7倍，β1/α1的选择性约2～3倍。选择性β1阻滞剂在常规剂量范围内主要阻滞β1受体，剂量过大时，对β1受体的选择性就会因过度阻断β2受体而减弱。因此在临床用药时，必须注意选择性β1阻滞剂的剂量依赖性。
      二、临床应用高选择性β1阻滞剂的优势
      1、高血压的治疗
　　（1）原发性高血压：β阻滞剂的降压效果及靶器官保护作用已被很多大规模试验所证实[3]。但并不是所有的β阻滞剂都有同等的作用。
　　非选择性β阻滞剂同时阻断β1和β2受体，可以明显增强α受体的缩血管作用，导致血压显著升高。β1受体自身的内源性拟交感活性会使降压作用减弱[4]。
      弗明翰心脏研究和其它流行病学调查显示[5-7]，年轻人舒张期高血压与体重增加及外周阻力密切相关。年轻人的中心性肥胖与炎症反应、胰岛素抵抗有关，进而使交感神经兴奋性增强，心输出量、血压和心率增加。改善这些血流动力学紊乱最理想的药物就是β1受体阻滞剂。但是阿替洛尔只有部分β1的选择性，100mg时可以阻断约80%的β1受体和25%的β2受体，而比索洛尔5-10mg不影响β2受体。因此对于年轻高血压患者，比索洛尔与阿替洛尔和其它降压药物相比降压更有效[8]（见表1）。

表1     Beta-blockade (bisoprolol) is superior to other anti-hypertensive therapies
         in the younger hypertensive



     （2）高血压合并冠心病：β1阻滞剂可以阻断长期交感神经兴奋导致的心血管毒性，降低高血压患者出现心肌梗死的风险。因此，对于高血压合并心绞痛的患者，应用高选择性β1阻滞剂可以减慢心率、降低心肌氧耗、保护缺血心肌，还可提高室颤阈值，延缓动脉硬化过程，降低斑块破裂的危险，改善左室肥厚[4]。
     （3）高血压合并糖尿病：糖尿病的发病机制主要是由于胰岛素抵抗进而使胰岛素分泌增加，刺激交感神经过度兴奋、肾素释放，血管紧张素II活性增强，血压升高。β阻滞剂能够降低交感神经的活性，而高选择性β1阻滞剂不会对血糖代谢造成影响，可以安全有效的用于合并糖尿病的高血压患者。
     2、心力衰竭的治疗
　 心衰时阻断β1受体可：①减慢心率，使舒张期冠状动脉血流充盈时间延长；②降低心肌耗氧量；③抗心律失常；④使心脏β1受体上调，恢复心肌对正性肌力药物的敏感性；⑤抑制肾素、血管紧张素系统；⑥阻断儿茶酚胺引起的微血管痉挛。有研究显示，心肌细胞坏死/凋亡是β1受体过度兴奋的结果，阻断β1受体可以阻止该过程的进展。近些年，很多大规模临床试验证实，长期应用β1阻滞剂不仅可改善心衰患者的临床症状和心脏功能, 而且可显著降低患者的死亡率[9]。
      3、冠心病治疗中的应用
　　β阻滞剂可以缓解冠心病患者的心绞痛症状，延缓动脉硬化的进展[10]，改善冠心病患者的预后，这种作用主要是通过选择性阻断β1受体实现的。主要的机制包括：①选择性β1阻滞剂可以通过减慢心率、降低收缩血压、减弱心室收缩力来降低心肌耗氧量，增加冠状动脉充盈；②减少引起心律失常的自由脂肪酸；③冠状动脉血流重新分配改善心内膜下供血；④降低血小板聚集性；⑤提高室颤阈值，预防冠心病或心肌梗死后出现的室性心律失常；⑥缩小梗死面积；⑦降低心脏破裂的危险。Auerbach等[11]研究证实，在心脏手术前接受选择性β1阻滞剂阿替洛尔或比索洛尔治疗并持续至手术后3年，可以显著降低患者出现不良事件的风险。这对接受外科搭桥的患者同样适用[12]；而手术后突然停止β1阻滞剂会使心血管不良事件的危险增加。因此，对于冠心病患者，选择性β1阻滞剂是治疗的首选用药，而且β阻滞剂选择性越高，患者临床获益越大。
      4、对糖、脂代谢的影响
      长期应用非选择性β阻滞剂可对糖、脂代谢产生不良影响，如掩盖糖尿病患者的低血糖症状，使TG和LDL-C水平上升、HDL-C水平下降，这主要和β2受体的阻断有关。β1选择性高的β阻滞剂对糖、脂代谢影响甚微。在我国进行的一项研究比较了比索洛尔和ACEI对高血压合并2型糖尿病患者糖代谢的影响[13]。结果显示，比索洛尔和卡托普利均不影响患者糖代谢，两组患者治疗前后的空腹血糖、HbA1c无差异，治疗后血脂也无明显改变。提示比索洛尔作为高选择性β1阻滞剂可作为原发性高血压合并2型糖尿病患者的治疗用药。同时有研究显示，比索洛尔不论短期或长期治疗均不会对轻-中度高血压患者的脂代谢产生不良影响[14]。
      5、对合并COPD患者的影响
      非选择性的β阻滞剂由于同时阻断β2受体可使气道阻力增加，支气管痉挛加重。因此，对于支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病的患者，应用高选择性β1阻滞剂尤为重要。Salpeter等[15]进行的一项荟萃分析表明，与安慰剂或基础对照相比，长期应用高选择性β1阻滞剂不影响FEV1，不加重呼吸系统症状。亚组分析表明，对于重度COPD患者或存在气道可逆改变的COPD患者，单剂量或长期应用高选择性β1阻滞剂也不会对FEV1造成影响。因此，除非存在严重的通气障碍，COPD患者可根据病情谨慎应用高选择性β1阻滞剂。
      总之，β阻滞剂在心血管领域应用广泛。高选择性β1阻滞剂不同于传统非选择性β阻滞剂，对于年轻人/中年人舒张期高血压治疗效果好，它们对糖、脂代谢的影响以及气道阻力、外周血管的影响相对较小。在临床用药中，应用高选择性β1阻滞剂可减少长期用药引起的不良反应，临床患者获益更大。
   
   

参 考 文 献
   1、Mialet-Perez J, Liggett SB. Pharmacogenetics of beta1-adrenergic receptors in heart failure and hypertension. Arch Mal Coeur Vaiss 2006 ;99:616-20.
   2、Peter M, William AP. Funamental consideration of β-adrenoceptor subtypes in human heart failure. Trends in Pharmacol Sc 2005; 26: 368-375.
   3、William CR, Henry RB, George LB, et al. The Editor’s Roundtable: Revisiting the Role of Beta blockers in Hypertension. The American Journal of Cardiology 2007; 3: 32-35
   4、Cruickshank JM. Are we misunderstanding beta-blockers？ International Journal of Cardio 2007; 120:10-27.
   5、Franklin SS, Pio JR, Wong ND, et al. Predictors of new-onset diastolic and systolic hypertension. The Framingham Heart Study. Circulation 2005; 111:1121-7.
   6、Grotto I, Grossman E, Huerta M, et al. Prevalence of prehypertension and associated cardiovascular risk profiles among young Israeli adults. Hypertension  2006; 48:254–9.
   7、Greenfield JR, Samaras K, Jenkins AB, et al. Obesity is an important determinant of baseline C-reactive protein concentration in monozygotic twins, in dependent of genetic influences. Circulation 2004; 109:3022–8.
   8、Deary AJ, Schumann AL, Murfet H, et al. Double blind, placebo-controlled crossover comparison of five classes of antihypertensive drugs. J Hypertens 2002; 20:771–7.
   9、Marsh AJ, Fontes AP, Killinger S, et al. Cardiovascular responses evoked by leptin acting on neurones in the ventromedial and dorsomedial hypothalamus. Hypertension 2003;42:488–93.
   10、Sipahi I, Murat TE, Wolski KE, et al.β-Blockers and Progression of Coronary Atherosclerosis: Pooled Analysis of 4 Intravascular Ultrasonography Trials. Ann Intern Med 2007; 147 :10-18.
   11、Auerbach AD, Goldman L. Beta-blockers and reduction of cardiac events in non-cardiac surgery. JAMA 2002; 287:143–144.
   12、Ferguson TB, Coombs LP, Peterson ED. Pre-operative beta-blocker use and mortality and morbidity following CABG surgery in North America. JAMA 2002; 287: 2221–2227.
   13、比索洛尔多中心研究协作组。比索洛尔对高血压2型糖尿病患者糖代谢的影响。中华内科杂志 2005；44：503-505。
　14、Keijiro S, Kan L, Yukiko T, et al. Effects of Lisinopril and Bisoprolol on lipoprotein metabolism in patients with mild-to-moderate essential hypertension. Clinical Therap 1995;17:6-8.
   15、Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. Evidence-based Medicine 2006; 11: 84.