江西博雅球蛋白事件调查：企业通过检验关

江西博雅球蛋白事件调查：企业通过检验关
“这事震动了制药界！”6月2日，一位医药行业资深人士感叹。

    5月22日至28日，江西南昌大学第二附属医院先后有6名患者意外死亡，几名患者生前都曾注射过由江西博雅生物制药股份有限公司生产的静脉注射用人免疫球蛋白，批号为20070514，规格为5%2.5ｇ。

    截至目前，国家药监局对该事件的定性为“严重不良事件”，该批次药品已被下令召回，停止销售和使用。4日，国家药监局新闻发言人颜江瑛对记者表示，目前正在按照法定检验程序调查，“对药品质量的鉴定是一个比较复杂的过程”，不会在几天内有结果。

    在国家药监局刚并入卫生部的关键时期，长达两年的制药界“监管风暴”之后，这起药品严重反应事件再次引起社会强烈关注。

    介入调查

    5月28日，第6名患者死亡后，江西南昌大学第二附属医院以怀疑药品严重不良反应向省药监局汇报，再由省药监局转送国家药监局。

    5月29日，国家药监局接国家药品不良反应监测中心报告，了解到该药品的严重不良事件。

    浙江省药监局内部人士告诉记者，6月1日，局里就收到文件，称“接到国家药监局和卫生部内部明电紧急通知：江西博雅生物制药有限公司生产的静脉注射用人免疫球蛋白出现死亡严重不良事件，请立即暂停销售和使用，并要求企业迅速召回20070514批号产品。

    目前由国家食品药品监督管理局、江西省食品药品监督管理局、江西省公安厅、江西省卫生厅联合派遣的调查组，已经兵分两路，分别在南昌第二附属医院和博雅公司进行调查，公司也尽力配合主管部门的检验要求，

    颜江瑛表示，江西调查组抽取的医院、经营企业、生产企业的样品已送中国药品生物制品检定所进行检验。初步结果显示：部分样品存在异常。有关调查和检验正在进一步进行。

    截至目前，国家药监局对该事件的定性为“严重不良事件”。

    由于检验结果尚未出来。“我们也很着急，在等一个明确的说法。”江西博雅生物公司上述负责人称，“事情一发生，公司就立刻封存了药品，进行检验。我们内部检验的结论是没有问题。”

    采访中，她隐约透露，调查结果没有出来之前，认定是药品出了问题“对公司很不公平”。值得注意的是，该批药品共销售9575支，已经使用了3192支，剩余的6383支已封存和召回。在已使用的3192支中，除南昌大学第二附属医院之外，全国其他各地医院使用该批号的药品均没有接到出现任何不良反应的报告。这一点也得到江西省食品药品监督管理局的证实。

    问题蹊跷

    公开资料显示，江西博雅成立于1994年，是江西省唯一一家经国家认定的血液制品定点生产单位，主营业务为血液制品的生产及销售，现有人血白蛋白、人免疫球蛋白、静注人免疫球蛋白、人狂犬免疫球蛋白、人乙型肝炎免疫球蛋白、人纤维蛋白原等6个品种的21个系列产品。

    市场份额居全国同行前五位。
    公司相关人士对记者表示，公司内部检验该批药品，并无发现问题。

    一位不愿意透露姓名的药界人士对记者表示，目前究竟是哪个环节出了问题，还很难说，但只有一家医院出现这种反应，的确蹊跷。

    “有可能是配伍问题，这6位患者是否同时还用了其他相同品种。”他还指出，除了生产环节，药品储存也可能是问题所在。毕竟，丙球的贮存条件是2到8摄氏度。如果不在这个范围内，就可能出现问题。

    另一位药界人士还指出，从去年开始，由于国家打击非法采血，大量非法血站被关闭，这也直接造成血液制品的供应十分紧张。“出事的药品有没有可能是假药？”他猜测说。

    近年来，欣弗事件、齐二药事件等接连发生的药品安全事件让公众对用药安全格外关注。而从2006年开始到去年年底，国家药监局更是进行了对药企的长达一年多的专项整治行动，被制药界内部称为“监管风暴”。

    在生产环节，药监局采取监督抽查、跟踪检查和飞行检查等方式，对药品生产企业执行GMP情况进行检查，收回GMP证书150多张，关停药品、医疗器械生产企业近300家。在血液制品这个高风险的领域，药监局的检查更为严格，并向多家企业派驻了驻厂监督员。

    “专项整治是为了解决遗留问题，而监管是一个长期的过程，只会越来越加强。”颜江瑛称。

    上述医药行业资深人士分析说，现在还不能确定是不是在生产、流通、使用等环节出了问题。

    上市关键期

    调查结果仍待明朗，但此事对于刚刚引入战略投资者，有意筹备上市的江西博雅，显然是个不小的打击。

    2007年12月，深圳市高特佳投资集团斥资1.02亿元人民币，收购了江西博雅85%股权。高特佳是由国泰君安以及数家国内上市公司和非上市知名企业共同发起设立，专注于直接投资和资产管理的专业投资机构，曾经成功投资中兴通讯、迈瑞医疗器械等知名企业。

    事实上，国内生物血液市场的巨大潜力是投资方选择博雅的重要原因。

    高特佳方面当时就表示，医疗应用领域的扩大推动血液制品的持续增长，行业前景看好，而且，国家在血液制品领域的监管进一步加强，将促使行业整合与提升。博雅公司良好的基础以及丰富行业经验的管理团队，希望能够通过行业经营和资本整合把江西博雅打造成国内生物制药行业排名前列的主流公司，并最终实现上市。

    “目前公司生产经营活动一切正常。”4日，江西博雅总经理徐建新对记者表示，公司现在所能做的就是配合调查，结果没有出来之前不便发表评论。

    事实上，血液制品在我国医院市场上一直占据着举足轻重的地位，年平均增长率一直在15%以上。由于血液制品的特殊性，从1986年1月起，国内开始禁止进口除人血白蛋白之外的任何血液制品。该政策的规定为新的参与者进入血浆、血液制品行业设置了极高的行业壁垒。

    链接：

    部分药品安全事件：

    齐二药事件

    2006年5月27日，由卫生部、国家药监局组成的联合专家调查组，赴中山三院调查。认定一起由于注射齐二药生产的“亮菌甲素注射液”中所含的二甘醇中毒事件，造成13人死亡。

    华源欣弗事件

    2006年8月，欣弗(即克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液)已致11人死亡，上百人病危。6月以来，安徽华源生物药业有限公司生产“欣弗”370万余瓶，销售出318万余瓶，流向全国26个省份。

由于检验结果尚未出来。“我们也很着急，在等一个明确的说法。”江西博雅生物公司上述负责人称，“事情一发生，公司就立刻封存了药品，进行检验。我们内部检验的结论是没有问题。”
太好笑了，我们都知道按照国家标准去检验贴着0.9%氯化钠注射液的葡萄糖氯化钠注射液结论——符合规定，因为标准不 需要鉴别与检查葡萄糖方面内容。其实贴着0.9%氯化钠注射液的葡萄糖氯化钠注射液就是假药。这就是我们经常说的：“合格的药品是生产出来的，不是检验出来的”。齐二药事件更说明该问题。
我们应该仔细看看：江西博雅问题批次静脉注射用人免疫球蛋白已被百分之百控制
    经全国食品药品监管系统全力追查，目前已全部查实了标示为江西博雅生物制药有限公司生产的批号为20070514的静脉注射用人免疫球蛋白（pH4）的所有下落，所有问题药品得到有效控制。江西博雅生物制药股份有限公司共销售问题批次产品9575瓶，已使用2979瓶，检验用349瓶，已召回、封存6247瓶。除江西省外，全国有九个省（市、区）购进了该批次药品。
    江西省辖区内销售该批次药品2975瓶，已使用777瓶，其余2198瓶被药品监管部门暂控或企业召回。
    截止6月5日12时，江西省药品不良反应中心和国家药品不良反应中心没有接到新的有关使用该药品的不良反应报告。
    此案调查工作仍在深入进行之中。（江西省食品药品监督管理局新闻办公室）发表日期：2008-06-06 16:08:36
请注意：查实了标示为江西博雅生物制药有限公司生产的.....所有下落，所有问题药品得到有效控制。江西博雅问题批次静脉注射用人免疫球蛋白已被百分之百控制，说明南昌第二附属医院使用的是江西博雅问题批次静脉注射用人免疫球蛋白，除非供应商出了问题，采购了假静脉注射用人免疫球蛋白（pH4）。

此外，颜江瑛表示，江西调查组抽取的医院、经营企业、生产企业的样品已送中国药品生物制品检定所进行检验。初步结果显示：部分样品存在异常。医院、经营企业、生产企业的样品中是谁的样品存在异常？还是都存在异常？

邵明立要求，江西省卫生和食品药品监督管理部门要加强调查力度，组织精干力量做好事件调查。有关部门要举一反三，全面加强药品安全监督工作，查找漏洞，过期、退回、要销毁的药品要严格按照规定做好记录工作，切实保证人民群众的用药安全。
注意：
2008-05-29关于暂停标示为江西博雅生物制药有限公司生产的静脉注射人免疫球蛋白销售使用的紧急通知
2008-06-04邵明立局长赴江西指导调查“注射免疫球蛋白死亡事件”
一般问题邵明立局长可能赴江西指导调查吗。

企业应是药害事件责任主体

    在药害事件中，作为药品研究开发、生产经营主体的企业，应依法负有第一位的、首要的责任，药品监管机构所承担的，是依法履行相应监管职责和义务的责任。
    “药者毒也”，或者说“药物如刀之两面”。药物的主要治疗作用和副作用注定是相伴而生，药品往往有着不可预期的风险。政府对药品的监管，其实是面向未来的，是在信息不完全的情况下对未来的预判。而药品作为经过了漫长研究开发以及制造环节的物质和组分，其本身存在着固有的风险。药品可能会存在设计缺陷，设计时在药品结构、剂型、配方等方面存在不合理性。纵观世界各国发生的主要药害事件，有的是来自于实验室阶段、非临床安全评价阶段或临床研究阶段的缺陷，还有的是针对特异体质乃至在特定地域发生的药害事故。作为监管机构，能做到的是通过综合运用各种监管手段，尽量降低药品风险，但是实际上，并不能将药品风险削减为零。
    纵观世界各国药品安全监管的历程，可以看出，在城市化、工业化、全球化的背景下，逐步缩短了包括药品在内的产品的研究、制造和销售周期，增加了市场空间。使得社会由熟人社会演化成陌生人社会，工业化的进程使得企业有追逐利益最大化的驱动，有着想要规避法律来追求利润的冲动，快速的经济增长带来了药害事故的增加。
    在美国的磺胺酏剂事件、日本的氯喹事件中，我们可以看到，企业并非不能控制药品的风险，或者不知道药品的风险，而是为了追逐更高的利润，去有意地对药品风险视而不见。他们为了降低成本，在产品制造过程中，在原材料、配件、工艺、程序等方面不按照法律和技术规范要求生产，使得最终生产的药品具有不合理的制造危险；同时，他们对于已发觉的药品缺陷，也刻意隐瞒，不在标签和说明书上披露相应的信息，从而构成了药品的警示缺陷。这都导致了药害事故的发生。
    而且，在药品的研究开发者、生产者、经营者和药品消费者之间存在着高度的信息不对称，所有的信息都为药品制造者所掌控，普通消费者无法去识别药物质量的优劣。而作为化学合成或生物提取的药品，它使用得当，会是有效的药物；使用不当，可能会致人死亡。中外实践证明，在工业化的社会里，始终会有一些人为了巨额的利润，不惜铤而走险，去操控、去隐瞒药品信息，去以牺牲公众健康为代价牟利。这也是药害事故多发的整体背景所在。
    在美国1962年Kefauver-Harris药品法修正案中，要求生产商必须有“足够的证据”（Substantial  Evidence）证实药品的安全性和有效性，日本1979年药事法修订案中也明确了立法目的是“确保药品质量、有效性和安全性”。德国1976年《药品法》也强调药品政策的中心意图在于保证药品的质量、安全与疗效。我国《药品管理法》第1条开宗明义，指出立法目的就在于“保证药品质量，保证人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益”。确保药品安全有效，保障和促进公众健康，理应成为药品监管机构的重要责任。
    药品安全监管只能加强而不能削弱。在现代社会中，公众陷入包括药害在内的高度危险的重重包围之下，市民对危险的了解以及规避和防范风险的能力低下，所以药品监管机构有确保药品安全有效的义务。当药品对公众生命、身体、健康造成重大侵害时，药品监管机构必须去履行安全监管的权限。
    为此，药品监管机构要综合运用事前的药品标签和说明书制度、药品标准制度、药品注册制度，以及事后的行政处罚、行政强制制度，并积极探索引入违法事实公布、信用体系建设、药品召回制度、药品责任基金等新型监管制度，去更好地履行药品安全监管职责，强化药品安全监管。
    当药害事件发生后，由于涉及到药品生产企业、经营企业、医疗机构以及政府等多重主体，影响着责任的形成与分担；由于很难证明服用某种特定药物与所致不良反应之间的因果关系，因此增大了这类事件诉讼与赔偿的难度。
    药品缺陷可以分为设计缺陷、制造缺陷、警示缺陷、发展缺陷四种，这四种缺陷可能交替性的或者共时性的存在于特定药害事件之中。根据《中华人民共和国产品质量法》第41条第1款的规定，因药品存在缺陷造成人身、缺陷产品以外的其他财产损害的，生产者应当承担赔偿责任。这确立了严格责任归责原则。根据《产品质量法》第41条第2款的规定，除非药品生产者证明未将药品投入市场流通；或者药品投入流通时，引起损害的缺陷尚不存在的；或者将药品投入流通时的科学技术水平尚不能发现缺陷的存在时，才能免除赔偿责任。而且，药品获得监管机构的许可，并不能构成免除侵害责任的抗辩事由。
    因此在药害事件中，作为药品研究开发、生产经营主体的企业，应依法负有第一位的、首要的责任，药品监管机构所承担的，是依法履行相应监管职责和义务的责任。
    （作者系南开大学法学院学者、法学博士）

昨日，记者从当地药监局获悉，毒性检验显示，导致六人死亡的博雅20070514批次免疫球蛋白生产方留存样品通过了30分钟“生死大关”。根据常规判断，该药品生产环节存在“毒”药的可能性不大。但在6人死亡的背景下，从生产、流通再到终端，博雅免疫球蛋白究竟毒从何来？仍然是个谜！

　　检验

　　博雅留厂样品无毒

　　据参加试验的药监人员介绍，昨日上午，专家组对博雅的留存样品进行了毒性试验。
调查组从博雅工厂内库存的20支样品中抽取了9支，对试验小白鼠注射了该免疫球蛋白后，进行了长达2个小时的观察，小白鼠没有出现任何异常。

　　据这位不愿意透露姓名的工作人员介绍，类似的试验，将从4日开始一直观察到11日才能最后定性，但根据常规判断，最关键的是注射后30分钟，如果老鼠在30分钟内死亡，药品肯定有毒。在药品毒性试验中，这30分钟被比喻为“生死关”。但在昨日的实验中，专家们观察了2个小时，小白鼠的生理机能依然良好。从常规判断，这样的药品基本能排除有“毒”的嫌疑。

　　此外，在进行毒性实验之前，专家们已经进行过一系列的试验，都显示生产厂家留存的该批次样品没有明显的质量问题。据悉，当地药监局的专业人员也现场观察了整个实验过程。昨日上午，包括国家药监局药品安全监管司司长王者雄、生产监管处长刘景起在内的调查组成员离开抚州回到南昌，就此事进行会商。

　　此前，有消息称南昌大学第二附属医院剩余的同批次药品可能被检出有问题，但医院方称不知情。究竟是中间商还是医院储藏出了问题？南昌大学二附院回答是：“等待调查结果。”

　　调查

　　开始指向包装流通环节

　　调查组一位高级官员接受记者采访时称，目前的调查覆盖了整个生产和流通环节，尚不能透露重点关注部分。

　　但记者从知情人处得到的消息是，专家组正在收集20070514批次产品最后生产过程的信息，即药品的检验和包装、储运过程。知情人透露，这个过程包括药品的灌装、灯检以及产品的装箱、进仓库和发货过程。这些步骤也常被认为是容易发生污染的环节。

　　此前博雅方面一直对外宣称药品出厂后只有一家经销商，记者得知，调查组目前掌握的情况是，从博雅进货的总共有11家批发商。

　　有医药界人士怀疑很可能是经销商环节出了问题，因为这段时间静脉注射人免疫球蛋白市场非常紧俏，曾一度脱销，怎么可能07年生产的博雅免疫球蛋白现在还有高达6383支的库存？在长达一年的时间里，这些药品到哪里去了？

　　昨日，记者从有关渠道获悉，南昌大学第二附属医院所使用的静脉注射人免疫球蛋白的供应商是江西华晨医药科技有限公司，也就是博雅的经销商。昨日下午，记者找到了该公司的董事长李少华，得知记者来意后，他显得非常谨慎。“我们现在正在接受调查，等调查结果一出来你们就知道了。”

　　家属

　　输蛋白前 死者精神很好

　　昨日早上，记者找到了6名死者中的第5名死者———49岁的万国明的妻子伍红英。伍红英保留了丈夫5月27日所输的人免疫球蛋白的药盒，记者看到，包装上写着：“产品批号20070514”，“生产日期2007年7月4日”，“有效期至2009年7月3日”，“储藏：2~8℃避光保存和运输。”

　　据介绍，5月4日，万国明因患淋巴瘤住进二附院。5月7日至9日，医生曾给他输过免疫球蛋白，每天6瓶，并未发现不良反应。经过一段时间治疗后，病情有明显好转。因为出现手脚麻木等症状，医生认为还需继续进行输液治疗。

　　5月27日下午继续输液，据家属描述，当时病人一直谈笑风生，精神很好，甚至还和医生扳手腕。到了晚上7点，开始输免疫球蛋白，一共要输六瓶，当输到第三瓶时，妻子就发现他脸色发白，紧接着便开始抽搐，值班医生胡磊马上赶到并进行抢救，几分钟后，病人脸色青紫，呼吸微弱，心电图已经显示为一条直线，9点20分，病人死亡。伍红英还向记者出示了一份万国明在二附院治疗期间的病例复印件，其中详细记录了万国明生命中的最后时刻。

　　伍红英要求医院查明万国明死亡的真实原因，不论是医院救治不力还是药厂药品问题，都应当给一个公正的结论，并要求给予公正的赔偿。

　　医院

　　严格按程序进行了汇报

　　在严格的“封口令”下，南昌大学二附属医院不再对此事发表任何看法。先期接受采访时，他们坚持自己是严格地按照了程序，进行了汇报，以杜绝更大的伤害发生。

　　据悉，6人死亡后，医院以书面的形式，向江西省卫生厅和江西药监局进行了汇报，其中称：

　　1、所有死亡患者使用的静脉注射用人免疫球蛋白均为博雅公司生产的。批号为20070514，在使用过程中死亡。

　　2、所有患者经过积极抢救均未能使心跳、呼吸恢复。

　　3、患者病情较重。已经死亡的6例患者诊断分别为：白塞氏病(合并严重营养不良)、恶性淋巴瘤IV期(难治性)合并慢性格林巴利、系统性红斑狼疮合并周围经省病变、系统性红斑狼疮(活动期)合并双下肢软组织感染、多发性骨髓瘤(化疗后并发肺部感染)、病毒性脑炎合并症状性癫痫。

　　6例死亡病例分散在几个科室里，其中，5人属重症病人。第五例病人万某死亡后，病人家属产生了异议，但还没有引起太大的关注，一直到第六个非重病人突然死亡，终于引起了医院的警惕，发现药品可能有问题后，医院方面召集了相关的专家进行扩大讨论，最后牵出了前5例死亡病例。博雅瞬间坐上风口浪尖。