药源性疾病和药物滥用学习班讲义

出处:[上海市药学会 时间:[ 07-3-29 ]
药物性皮炎的防治
乐嘉豫（上海市皮肤病性病医院  上海  200052）

药物通过口服、注射、吸入和外用等各种途径进入机体后引起各器官和组织发生的反应称为药物反应。在药物反应中以发生于皮肤、粘膜的反应最为多见，其中药物性皮炎（药疹）的表现最为突出。
皮肤科住院病例中药物性皮炎的发生率逐年明显增多。1958年上海医科大学报告的发生率为1.2％，1992年上升到8.6％，近年来估计已超过10％，并有继续上升的趋势。
药疹的发病机制主要为变态反应，但也可能是某些药物的药理作用或毒性反应等引起。药疹有一定的潜伏期，大多数初次用药后4-20天内发生，绝大多数为7-10天。再次用药常可在24小时以内发疹。发生药疹的患者，再次用同一药物即可发病，有时使用结构相似的药物亦可引起交叉过敏，高度致敏患者可先后对多种药物过敏。
药物过敏反应的变态反应分型：
第一型：荨麻疹、血管性水肿、哮喘、过敏性休克等；
第二型：溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少性紫癜等；
第三型：血清病样综合征、血管炎、药物热、肾炎等；
第四型：剥脱性皮炎、接触性皮炎、湿疹型、麻疹型等；
未确定型：光敏型、固定性药疹、嗜酸性细胞增多症、红斑狼疮综合征等。
据资料统计可引起药物性皮炎的药品已有200种以上，其中以抗生素最多，约占25％以上。最常见的有青霉素类、头孢菌素类、四环素类、氨基糖甙类、氯霉素类、氟喹诺酮类等。磺胺类药疹的发生率也较高。解热止痛镇静药引起的药疹也较常见。近年来，生物制品、血清类药物引起的药疹的报告也不少。
一）、常见药物性皮炎的临床表现：
1、猩红热或麻疹样型：是最常见的药物性皮炎。皮疹常在首次用药后数天内发生，最迟不超过2周。表现为细小密集的红色斑疹和丘疹，米粒到黄豆大小。常对称分布，可融合成片，以头面部和躯干为主，逐步向四肢扩散，粘膜亦可累及，常伴有明显痒感。可伴头痛发热等全身症状，停药后1～2周可逐步消退。
2、荨麻疹和血管性水肿型：常为速发型反应，起病较急，其特征为大小不等红色风团，有明显瘙痒感，分布范围可多可少，皮疹常此起彼伏，反复发作。当真皮和皮下组织亦有肿胀时，称为血管性水肿。亦可累及粘膜。重症患者可伴胸闷、气急甚至呼吸困难。如青霉素过敏者约10%患者可发生急性荨麻疹，常是致命性过敏反应的一种表现。
3、多形红斑型：潜伏期也较短，常突然发病，表现为大小不等的圆形/椭圆形水肿性红斑，有的中央可有水疱。常呈环状，典型皮疹为靶形或虹膜状水肿红斑，好发于手掌足底，但也可散在分布，并可累及眼、鼻、口、外阴等粘膜部位。常伴有咽痛和全身不适。
4、固定性红斑型：也是最常见的药物性皮炎，此型药疹有较大的特征性，初次发病潜伏期亦为1-2周，再次用药数天内甚至当天即可发病，皮疹为单个或数个边界十分清楚的圆形或椭圆形鲜红到紫红色水肿性红斑，严重时中央可有水疱，数天后红肿消退而留下淡褐色色素沉着斑，可持续很长时间不消失，特别的是如再次服药后在原有发病的同一部位常首先复发，并可在其它部位发生新的皮疹。皮疹好发于面部四肢远端，生殖器等处，皮肤与粘膜交界处较常见。皮损局部常有灼痛和瘙痒感。
5、血管炎型：一般常累及皮肤小血管，其典型皮疹是紫癜性丘疹，可伴有血疱、溃疡、坏死、皮下小结节和荨麻疹样损害。重症患者除皮肤小血管外还可累及其它器官。
6、剥脱性皮炎或红皮病型：是较为严重的药物性皮炎，潜伏期较长。常可在用药后20天以上才发病。表现为全身泛发的水肿性红斑，可伴糜烂结痂，皮疹干燥后，在红斑的基础上有大量脱屑，鳞屑数量很多甚至呈大片剥脱。常伴有全身症状，如寒战、发热、恶心、呕吐、淋巴结肿大。还可合并黄疸、肝炎、蛋白尿等严重后果。病程可达一个月以上逐步好转。
7、大疱性表皮坏死松懈型：是药物性皮炎中最严重的一型，发病较急，常在1～4天内皮疹遍布全身，皮疹以鲜红到暗紫色斑片，很快增多扩大融合成片，在红斑基础上出现大小不等的松弛性水疱，尼氏征阳性，皮肤一擦即破。眼、鼻、口、外阴等处粘膜也可大片松懈坏死脱落。常伴有严重的全身多脏器病变、高热、甚至昏迷。肝、肾等中毒症状也十分严重，如不及时抢救，可因感染、毒血症、肺炎、肾衰、出血等死亡。
8、其他还有如扁平苔藓样型、泛发性脓疱型。湿疹样型、光敏性皮炎样型等多种类型。
二）、药物性皮炎的治疗原则：
1、停用一切可疑致病药物，在用其他药物时，应注意有相似结构的药物可能会引起交叉过敏，也应尽量避免使用。
2、多饮水，多吃蔬菜水果，必要时补液以加强排泄。
3、一般轻型药物性皮炎，除用外用药物对症处理外，常可服用噻庚啶、酮替芬、西替利嗪等抗组胺药物和补助维生素C及钙剂等。若皮疹范围较广泛者，必要时可短期服用皮质类固醇激素如强的松等，每天20-30毫克，病情稳定后较快减量停服。
4、对剥脱性皮炎型：大疱性表皮松懈型等严重型药物性皮炎应尽早使用皮质类固醇激素，如氢化可的松200-400毫克/天，或地塞米松10-30毫克/天等静脉滴注，待病情稳定后逐步减量，然后改用强的松等口服制剂。应维持较长的稳定阶段后逐步撤除，并且在治疗过程中应注意水和电解质的平衡，必要时适当补充营养和蛋白质。
5、在对重型药物性皮炎的治疗过程中，还应注意预防和治疗继发感染和合并症，但应选用与致敏药物无关的抗生素，适当应用保肝药物和维生素、能量合剂等。若伴有内脏损害者也应作相应的对症处理。
三）、药物性皮炎的预防：
1、在用药前应详细了解患者有无药物过敏史，避免使用已知致敏药物和结构相似药物；
2、用药过程中如发现皮肤瘙痒和出现皮疹时，应及时停药，并尽早作出诊断、处理，避免使药物性皮炎加重或从轻型发展为严重型；
3、  对某些易过敏药物如青霉素、普鲁卡因、血清制剂等应按规定先做皮肤试验；
4、用药要规范、可用可不用的药物尽量不用；
5、某些外用抗菌药物不规则应用会增加药物反应的可能，不能长期乱用；
6、如确诊为药物性皮炎后，应告知患者牢记致敏药物名称，并填写药物过敏病史卡，交患者随身携带以防再次使用造成严重后果。

抗菌药物中易被忽视的毒副作用
张永信（复旦大学附属华山医院  上海  200040）

    抗菌药物作为国内常用、占医药费用比例最高的一类药物，虽在控制细菌感染和细菌性传染病上发挥了巨大的作用，然而由于滥用造成的疗效降低、卫生资源浪费、细菌耐药性以及不良反应发生率的明显增高已成为严重的临床问题。
可是不少临床医师、药师对抗菌药物的毒副作用缺乏应有的认识，对其造成严重的后果，特别是一些易被忽视的不良反应，还缺乏应有的重视。
一、 肾毒性
大多数抗菌药物自肾脏排泄，药物可在肾皮质积聚，因此对肾脏的毒性相当常见。其中肾毒性抗菌药（氨基糖甙类、万古霉素与去甲万古霉素、多粘菌素、两性霉素B等）虽然已引起人们的重视，但如何早期发现还成问题。通常肾毒性的最早表现为蛋白尿和管型尿，此时尿量改变不明显。继而尿中出现红细胞、尿量改变、酸性尿转为碱性尿、氮质血症、血肌酐增高，内生肌酐清除率下降、尿钾增高，直至出现肾衰、尿毒症。一般在用药后3～6天发生，受损程度与剂量、疗程成正比。相比之下，氨基糖苷类的肾毒性强弱大至依次为新霉素>庆大霉毒≥妥布霉素≥阿米卡星≥奈替米星＞链霉素。万古霉素类的纯度已明显提高，故肾毒性远低于以往的制剂。同样，两性霉素的脂质体其肾毒性也明显低于两性霉素B，尤以指质体L-AmB.为低。
容易疏忽的肾毒性为四环素类、磺胺药、利福平，特别是青霉素类与头孢菌素类。其中甲氧西林、氨基青霉素、利福平等引起的损害为间质性肾炎，与用药剂量无关，多在用药后7～10天发生，表现为皮疹、发热、血中嗜酸性粒细胞增高，血尿等，甚至出现进行性肾功能损害。利福平还可致轻链蛋白尿。一代头孢菌素的肾毒性较二、三、四代明显，头孢噻啶最突出，国内已基本不用;头孢噻吩（头孢Ⅰ）、头孢唑啉在大剂量，与其他肾毒性抗菌药或强利尿剂合用时也可能产生肾毒性。磺胺药和喹诺酮类在剂量大、疗程长时，可引起血尿或梗阻性肾病，甚至出现少尿、血肌酐升高、急性肾衰。
临床上应尽量避免选用肾毒性抗菌药，特别对老年人、新生儿、儿童、肾功能不全者。确有适应证而无其他替代药时，应作血药浓度监测。或采用以下措施：①适当减量;②联合其他有效抗菌药;③换用肾毒性较低的类似抗菌药。
二、 神经精神系统毒副作用
青霉素剂量过大或静脉给药速度过快时可引起青霉素脑病，肾功能不全者，小儿、老人、脑膜有炎症时或颅脑外伤、手术后血脑屏障破坏、或鞘内、脑室内给药时更易发生，此时脑脊液中药物浓度常超过8u/ml。这类反应表现为头痛、颈强、呕吐、感觉过敏、尿频、背与下肢疼痛、发热、脑脊液中蛋白、细胞增加等，甚者出现高热、惊厥、昏迷、呼吸循环衰竭，临床必须引起重视。
近年来，广泛使用的亚胺培南（泰能）所致的中枢毒性报道可见，仍有人忽视。其机制可能与异菸肼、喹诺酮类等相似，因干扰r-GABA与其受体结合而致;剂量大（4g/日）或给药速度过快时更易发生，特别老人、肾功能不全者，在颅内手术史、癫痫史者。轻者表现为肌颤，肢体抽动，甚者呈癫痫样发作。同类品种中，美罗培南（美平）、帕尼培南（克倍宁）、厄他培南（怡万之）明显为少。
氟喹诺酮类药物静脉给药时偶可发生兴奋、失眠、眼球震颤，甚至惊厥、癫痫，脑膜炎症时易发。
氨基糖苷类的耳毒性已广为认识，但滥用于一般感染很普遍，故不容疏忽，特别对老人、儿童与其他耳毒性药物合用时更应注意。耳蜗毒性以新霉素、卡那霉素为强，表现为耳饱满感、头晕、耳鸣，继以重听，耳聋。必要时作电测定。其实，万古霉素、多粘菌素类、米诺环素、氯霉素也可能引起听力损害。与此同时，第八对颅神经损害表现为前庭功能紊乱却常忽视，以链霉素、庆大霉素为著，其次为妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等，多表现为眩晕、呕吐、眼球震颤、平衡失调、步态不稳等。
乙胺丁醇、氯霉素、异菸肼可引起视神经炎。视神经萎缩易漏诊。
大剂量氨基糖苷类所致的神经肌肉接头阻滞，引起呼吸麻痹现已很少报道，钙剂和新斯的明能改善症状，而多粘菌素所致者，主要依赖人工呼吸抢救。重症肌无力和肌营养不良应用这些药物应特别引起注意。近年来静脉林可霉素类产生的呼吸麻痹陆续发生，与应用广泛有关。
普鲁卡因青霉素肌注时误入血管，其制剂的微粒阻塞肺、脑血管引起气促、幻觉、燥狂等精神症状，其血压大多正常，并非青霉素过敏反应，部分医务人员尚不认识。
三. 肝毒性
抗结核药（异菸肼、利福平等）、红霉素酯化物、四环素类、磺胺药等的肝毒性临床上已予重视，而β－内酰胺类、氟喹诺酮类、林可霉素类、大环内酯类引起的短暂性血清转氨酶增高易误诊。β－内酰胺类、呋喃类所致者多为变态反应，常伴嗜酸粒细胞增高。林可霉素类所致的转氨酶和高胆红素血症多因药物干扰比色测定结果而致。
四． 血液系统毒副作用
氯霉素致再生障碍性贫血已众所周知，其发生与剂量无关，多见于女性儿童，大多有过敏性疾病基础，其病死率高达50%。两性霉素B、β－内酰胺类、某些氟喹诺酮类可引起溶血性贫血。许多抗菌药会致白细胞和血小板减少，如氯霉素、磺胺、β－内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、两性霉素B、氟胞嘧啶等。由于骨髓受抑、免疫反应所致，大多可逆。
β－内酰胺类对凝血机制的影响虽已得到重视，但拉氧头孢、头孢哌酮、头孢孟多等分子结构中含四氮唑基团的品种更易引起出血倾向却常易疏忽，包括头孢哌酮－舒巴坦，临床上同时投用vit K反而会隐藏更严重的结果。
替马沙星（temafloxacin）所致的以溶血反应为主，伴有肾功能不全、肝功能不全和凝血功能障碍等严重多系统的毒性反应（替马沙星综合症）多发生于使用过喹诺酮类药物的患者，可能与免疫反应有关。其他品种也偶有报道应予注意。
五. 消化道毒副作用
多数抗菌药口服，或注射给药后胆汁中浓度高者均可引起恶心、呕吐、腹胀、腹泻等消化道反应，其中以四环素类、大环内酯类较突出。
林可霉素类、氨苄西林、四环素等引起的伪膜性肠炎在临床大多无条件获得培养艰难梭菌的病原学依据，但大便镜检有时却可见致病菌，即使见大量的革兰阳性球菌，菌群失调的表现也可提示为伪膜性肠炎可能。
六. 其他
头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢替安等引起的戒酒硫样反应是因药物抑制乙醛脱氢酶，使乙醇的中间代谢物乙醛不能氧化而蓄积，产生头痛、面红、恶心、呕吐、呼吸困难、低血压等醉酒样反应。许多医务人员并不了解，病人用药后应禁止饮酒。
臀部肌注青霉素致小儿类脊髓灰质炎样反应，可能与损伤坐骨神经有关。
两性霉素B静滴过快可引起心肌损害、心室颤动、心跳骤停。万古霉素也会引起类似反应。大剂量静滴青霉素可引起冠脉水肿、缺血、EKG变化。加替沙星、司氟沙星、格帕沙星可致QT间期延长，与胺碘酮等使QT间期延长的药物合用更易发生。
氯霉素、四环素等治疗钩体病、布鲁菌病、伤寒等可使内毒素大量释放致“治疗休克”。青霉素治疗梅毒、回归热可使病状加重，即“赫氏反应”。治疗梅毒时病灶消失过快，组织修复却过迟，有碍器官功能，出现“治疗矛盾”。
氯霉素引起婴幼儿“灰婴综合征”、四环素类致黄牙、影响幼儿骨骼生长、四环素致婴幼儿颅压增高均已少见。

药物的致心律失常作用
周达新（复旦大学附属中山医院  上海  200032）

心律失常是指心脏激动起源异常、传导异常或两者均异常而引起的心电现象，导致心脏正常的频率、节律、传导顺序发生异常变化，引起心悸、胸闷甚至产生血液动力学改变。它可以是一个独立疾病，也可以是其他疾病的表现，随着临床电生理研究的不断深入对其认识也不断加深。心律失常的发病率、病因、病理、临床症状、治疗、对预后的影响有其独特的临床特点。
一、发病率
随着动态心电图临床应用的日益推广，对心律失常的认识也逐步加深，有人用动态心电图观察７０岁以上的人，发现６０％有室上性心律失常，６０％有室性早搏；在对９８例健康 人的观察发现８８％有室上性心律失常，８０％有室性心律失常，表明心律失常发病率高。
二、病因
随着年龄增长，心肌收缩功能减退、传导系统退化、心肌和传导系统出现淀粉样变性增多，高血压病、冠心病、肺原性心脏病、心功能不全等发病率升高，如合并肺部感染、内环境紊乱、不合理的用药、药物的副反应等使得心律失常的病因更为复杂，常见病因有：冠心病、高血压病、肺原性心脏病、心肌炎、心肌病、心功能不全、风湿性心脏病、甲状腺机能亢进、糖尿病以及原因不明等。
三、临床症状
临床症状因心律失常的类型不同而不同，与个体差异、是否合并有其他疾病以及合并疾病的类型有关，一般来说，患者多伴基础疾病，且代偿能力低，往往症状较重，较易发生血液动力学变化，根据心律失常严重程度可有心悸、胸闷、心前区不适、胸痛、甚至黑朦、晕厥、Adam-stroke综合征。
四、治疗
1、病因治疗：如心功能不全者可引起早搏，在其心功能纠正后，早搏可能消失；慢性阻塞性肺疾患患者可引起室上性心律失常，在慢性阻塞性肺疾患得到控制后，其室上性心律失常也可得到缓解；故，病因治疗很重要，心律失常患者应尽量弄清其病因，针对引起心律失常的病因或其基础疾病进行治疗，心肌缺血者应缓解其心肌缺血，高血压者应予抗高血压治疗，有一些心律失常纠正其病因后心律失常可能消失。
2、药物治疗：对可能产生血液动力学改变的心律失常可予以药物治疗。但，如患者患有多种慢性疾病，服用多种药物治疗，其心肌代偿能力差，传导系统有不同程度的退化；患者对药物副作用更敏感，且副作用常常更为严重；对于老年患者体内的水分减少，肝肾功能有不同程度的下降，易致血药浓度升高、药物在体内消除相延长； 多药物的作用更为敏感，使用抗心律失常药物时容易出现毒副反应如：窦房阻滞，房室传导阻滞、室性早搏、室性心动过速、尖端扭转性室性心动过速、室颤、心功能恶化等。
3、介入治疗：对室上性心动过速、部分室性心动过速、部分心房扑动颤动的病人可行介入治疗。患者可能因有心脏肥大、心腔扩大等心脏解剖学上的改变，会给导管的操作带来困难；大部分 患者动脉有不同程度的硬化，少数患者有动脉瘤形成，导管在血管内易形成扭曲，甚至打结，造成血管夹层形成，血管炎症、血管破裂等血管损伤，以及由此引起的一系列的并发症。部分患者主动脉瓣钙化，导管在进入左心室时会造成主动脉瓣损伤或不易进入左心室；导管在心腔内幅度过大易引起传导系统或心腔内结构损伤，导管在血管内幅度过大易引起血管损伤和迷走神经反射过强，出现心率缓慢、血压下降，这要求操作人员在术前充分准备，操作时倍加细心，减少或避免并发症的发生。
4、安装起搏器。

药物的血液系统毒副作用
王健民   陈洁（第二军医大学长海医院血液内科  上海  200433）
   
药物的副作用指药物在常用量时所发生的与治疗作用无关的不良反应。毒性反应则指用药剂量过大或时间过长所发生的不良反应。许多临床常用的药物会对造血系统产生可逆或不可逆的损伤，突出表现为血液及造血系统方面的药物毒副作用有：药源性红细胞病（包括药源性再生障碍性贫血、药源性纯红细胞再生障碍性贫血、药源性巨幼细胞贫血和药源性线粒体损伤与铁粒幼细胞变）；药源性白细胞病（包括药源性粒细胞减少和粒细胞缺乏、药源性嗜酸性粒细胞增多症和药物治疗相关性白血病）以及药源性出血性疾病（包括药源性血小板减少症、药源性血小板病药源性凝血因子异常）等三大类疾病。
一、         血液系统一般概念
循环血液中含有红细胞、白细胞包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞和血小板等多种细胞成分，这些细胞不断地产生并在发挥生理功能后走向衰老和死亡，同时又有大量的新生细胞补充进来。
造血干细胞是造血系统中的一个关键成分，是所有血细胞的源头。在适当的环境条件下，造血干细胞可以增殖、分化和成熟形成各种具有功能的血细胞。因此，造血干细胞同时具有自我更新和多系分化两个最基本的特征。造血干细胞的增生和分化必须具备适宜的环境，即造血微环境，造血干细胞定居于其中并受到它的严格调节而发挥造血功能。同时，机体利用多种调节分子通过一系列复杂的机制对造血进行精细的调节，使得造血活动可以有序地进行。一些药物（如化疗药等）可以使骨髓造血干细胞和骨髓微环境严重受损，造成骨髓造血功能减低或衰竭，从而引起红细胞、白细胞和血小板生成障碍或破坏增加，引起相应临床症状。
二、         药物对血液系统的作用及机制
1、药物的细胞毒作用
对造血细胞毒性最大的药物是抗肿瘤药物，由于绝大多数抗肿瘤药物缺乏肿瘤特异的选择性,在杀灭肿瘤细胞的同时,也会杀伤正常细胞,特别是对增殖旺盛的骨髓造血细胞抑制更为严重，通常会导致血象三系的全面下降（尤以白细胞、血小板下降为著）。细胞毒药物如烷化剂（如环磷酰胺、马利兰等）、抗代谢药（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶等）、抗肿瘤抗生素（如阿霉素、表阿霉素等）、植物碱类药物（如长春新碱、三尖杉酯碱等）等能在核酸合成、DNA复制、转录、有丝分裂、蛋白质翻译等不同环节杀灭或抑制肿瘤生长，这些环节与正常细胞并无本质不同，因而不可避免地产生毒副反应。
最近出现的一些新药则从不同的机制产生抗肿瘤作用，并出现血液学毒性。例如，泛素蛋白酶体抑制剂--万珂（硼替佐米）即是可逆性地抑制蛋白酶体的活性,阻断NF-κB等多条通路,从而抑制多种重要调节蛋白的降解,诱导细胞凋亡。该药主要用于治疗多发性骨髓瘤，它对血液系统的毒性主要是血小板，约43%的患者在整个治疗期间发生血小板减少，通常在治疗的第11天达到最大。酪氨酸激酶抑制剂--格列卫（甲磺酸伊马替尼） 能与 Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，进而抑制Bcr－Ab1阳性细胞及费城染色体阳性慢性粒细胞白血病细胞的增殖并诱导这些细胞的程序性死亡。具有明确的临床疗效，其血液学毒性也主要表现为三系的抑制，并与患者的病期有关，进展期患者的毒副作用比慢性期明显。但这类毒副反应，一般情况下可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅少数病例需为此长期停药。
2、特异质反应性血细胞减少
特异性反应是指少数人用药后发生与药物的药理作用完全不同的反应，可能与以下三种因素有关：
1）遗传因素的不同  例如，血清类风湿因子阳性的妇女，以及HLA-B27表现型患者（B27相关性疾病除外），服用左旋咪唑后，极易诱发粒细胞缺乏。
2）药代动力学的差异   例如，甲硫咪胍和甲氰咪胍是化学同类物，均为组胺H-2受体拮抗剂，但是甲硫咪胍极易诱发严重的粒细胞缺乏，此药上市不久即被临床所屏弃，代之以甲氰咪胍。因为甲氰咪胍不仅骨髓细胞摄取量显著降低，而且失去了与骨髓多能干细胞结合的能力，故临床应用就十分安全。
3）骨髓酶系统的异常   药物生物转化的酶系统先天性或获得性异常。骨髓与肝脏类似，是一个重要的参与药物生物转化的单加氧酶代谢器官（mono-oxygenase）。某些药物（如氯霉素）在不同组织中有选择性分布的倾向，即在骨髓内的药物浓度比肝脏或其他器官组织中高出20倍。与肝脏相比，骨髓造血细胞微粒体内不仅N-脱甲基酶（一种细胞色素P-450依赖单加氧酶）及尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛基转移酶的活性较低（仅为肝脏酶活性的10-20%），而且与药物反应率和亲和力也低，使去甲基作用及葡糖醛酸反应更形缓慢。药物在体内的转化率减弱，导致药物在骨髓内大量蓄积，加之骨髓造血干细胞处于不断自我更新与多向分化的状态，蓄积的药物对处于增生与分裂期的造血细胞具有明显的毒性作用，这就造成特异质患者服用这些药物后血细胞耗竭的原因。
3、药物性免疫性血细胞减少
某些药物与骨髓及（或）外周血细胞起作用，导致抗体形成，继而通过免疫机制引起血细胞减少。这种不良反应仅发生在特定的敏感者身上,也称为过敏反应，其出现一般与药物剂量无直接相关性。患者既往常有使用该药的历史，在被致敏的基础上，再次给药即可诱导产生异常反应。偶尔，患者无既往给药史，甚至于首疗程即可诱发，一旦对某药发生了超敏感性，则极小剂量即可诱发强烈应答。这类反应常常停药后血细胞可迅速恢复正常。
引起免疫性血细胞减少的药物主要有：磺胺药，内酰胺抗生素（常见嗜酸粒细胞增多、皮疹和发热），金制剂，氯霉素，青霉素，保泰松、奎尼丁、普鲁卡因胺、利尿剂（噻嗪类、利尿酸）、受体阻滞剂、抗甲状腺药、卡托普利、甲基多巴、肼屈嗪、别嘌醇、氯氮平、噻氯匹定、苯妥英、卡马西平、甲苯磺丁脲等。
交叉反应性，是指对某种药物已经发生了变应反应的患者，对其他相关化学结构的一种或多种药物也发生类似的药物反应。引起致敏的第一种药物称为原发性变应原（primary allergen），随后起反应的药物就称继发性变应原（secondary allergen）。例如：安乃近是氨基比林的硫酸钠衍生物，具有与氨基比林及去甲氨基比林类似的药理学特性，三者间有交叉反应性。由安乃近诱发的粒细胞减少患者，恢复后给予氨基比林，约24小时内可再次发生严重的粒细胞缺乏症。又如由大剂量青霉素（大于1000万U）诱发粒细胞减少或缺乏，停药后数日内即可恢复，继而如又给予其他β内酰胺类抗菌素，如舒氨新等，将起到再攻击作用，极少剂量就可诱发粒细胞缺乏的再现。可见避免使用与致病药物化学结构相关的药物十分重要。
三、          常见的药源性血液系统疾病的例子
1、             药源性粒细胞减少或缺乏症
外周血白细胞数持续低于正常值（成人4×109/L）时称为白细胞减少（leukopenia）。当中性粒细胞绝对值低于2×109/L称为粒细胞减少症（granulocytopenia）；。低于0.5×109/L称为粒细胞缺乏症（agranulocytosis）。中性粒细胞减少的程度于感染的危险性明显相关；中性粒细胞低1×109/L-2×109/L时容易感染；低于0.5×109/L时具有很大的重症感染的危险性。
国内药源性粒减和粒缺中，按药物种类的不同，其发生率以解热镇痛药居首，其次为甲硫咪唑，其后依次为H2受体阻滞剂（主要为西咪替丁）、抗生素（氯霉素为主）、磺胺及其它药物。其它较少见的有抗结核药、氯丙嗪、苯妥英钠、普鲁卡因、卡托普利等。
1]病因和发病机制：
1)       粒细胞生成障碍：许多药物可直接损伤造血干细胞或干扰粒细胞增殖周期。其损伤作用与剂量有关。由于粒细胞更新较快，故粒细胞减少常先于红细胞和血小板减少而出现。
如抗癌药物中的烷化剂，由于化学结构上有烷化基团(—OH2—)，能与蛋白质、核酸、酶、脂类、氨基酸等起作用，特别是能与DNA链中的鸟嘌呤交叉连接，抑制DNA复制，故抑制血细胞的分化和增殖。抗代谢药物通过它们的竞争性抑制作用，阻碍DNA的合成。氯霉素可抑制DNA和RNA的合成，某些敏感者骨髓中的造血干细胞起抑制作用。有的药物如苯妥因钠、氯霉素、乙醇、乙胺嘧啶、扑痫酮，可引起粒细胞无效生成，导致粒细胞减少。
2)       粒细胞破坏或消耗过多，超过骨髓代偿能力
一些药物可引起免疫性粒细胞缺乏。通过此原理导致粒细胞缺乏的有：氨基比林、非那西汀、安乃近、消炎痛、保太松、苯茚二酮等。经典的例子是氨基比林引起粒细胞缺乏症。过去未曾用过此药者，约须5—7天发病；对此药物致敏的人，服药后只要数小时，粒细胞就可急剧下降。病人的血清中存在一种可使正常人粒细胞凝集的凝集素，但必须存在有关的药物。若将患者的血清和药物混合皮内注射，则可引起局部过敏反应。目前认为这类药物是一种半抗原，与血浆中蛋白质结合成为抗原。此抗原在体内刺激免疫细胞形成抗体，抗原抗体结合成复合物，附着于粒细胞表面。在此表面上可能存在与这些药物有亲和力的受体，故蛋白-药物-抗体易在粒细胞表面黏附，引起粒细胞破坏过快，骨髓制造粒细胞来不及代偿，外周血中粒细胞下降。
粒细胞减少虽然是由于粒细胞破坏过多所致，但骨髓中粒细胞的早期幼稚细胞也可受累，粒细胞可极度减少，甚至消失，停药治疗后，当粒细胞开始恢复时，骨髓中又出现粒系早期细胞。
有的药物如苯茚二酮对致敏者只要小剂量即可引起粒细胞缺乏。据研究，在此药存在的条件下，淋巴细胞转化试验阳性，提示可能有细胞免疫的参与。
3)       粒细胞分布紊乱
大量粒细胞转移至边缘池，而循环池的粒细胞减少。因分布紊乱而致粒细胞减少的药物只有少数，加氧化铁、右旋糖酐、组织胺。
2]临床表现：
1）、生成障碍型  起病较慢，一般需要比较长期用药或剂量达到一定的水平后才发病，尤其是抗癌药物。氯霉素常需5—7天后才引起粒细胞减少，氯丙嗪引起粒细胞减少需要13-171天，总量须达1-52g；抗甲状腺药物一般须连续服用4—8周才会引起粒细胞减少。有的药物如保泰松停药后4—6天还会引起粒细胞减少，这可能是由于此药代谢和排泄较慢的缘故，用药后血内可停留10一2l天。但有的病人对药物可产生特异质反应，药物的剂量虽不大，甚至只要1至数剂即可使病人发生粒细胞细胞缺之，有的持续多年，甚至十余年如氯霉素。
抗肿瘤药环磷酰胺治疗初期，骨髓增生状态良好，有较大耐受性，不出现粒细胞减少症，而在给药12天后便引起粒细胞水平显著下降，可能是在给药初期骨髓幼稚粒细胞为对抗细胞毒性而出现的代偿。从临床上积累的资料来看，经过烷化剂(如氮芥)、阿糖胞苷及亚硝基脉(CCNU)治疗后血液中粒细胞水平最低和恢复的时间各不相同。这反映出各种治疗对粒系幼稚细胞的影响有明显的差别。CCNU的毒性出现得很迟，表明其作用主要在早期的幼稚细胞，而烷化剂的影响则是已分化较多的幼稚细胞。简而言之，可以认为相对特异性抑制剂如羟基脲或阿糖胞苷仅仅是作用于细胞的DNA合成期，烷化剂则可能作用于细胞周期的几个时期。CCNU可能作用非常慢，或者是作用在非增殖的多能干细胞。临床症状：主诉可有乏力、易疲劳。有无感染症状需视粒细胞减少的程度而定。粒细胞轻度或中度减少时一般并无症状，只是在做血常规检查时才被发现。
2）、免疫型  初次服药常需7-10天发病。已致敏的病人，只要服用一剂或少量药物即可在数小时至1-2天内发病。粒细胞减少的程度视药物的性质和骨髓代偿功能而定。免疫型者以急性粒细胞缺乏症多见。临床症状：起病急骤，有高热、寒战、头痛、极度衰弱和疲乏。牙龈、口腔粘膜、软腭、舌、咽峡发生坏死性溃疡，覆以灰色或淡绿黑色假膜。有时皮肤、鼻腔、阴道、子宫、直肠、肛门也可发生类似炎症病变，伴局部淋巴结肿大。肝脾很少肿大，败血症伴肝受损时，肝可肿大，有时发生中毒性肝炎伴黄疸。肺部也常发生严重炎症，引起咳嗽、呼吸困难、青紫等。严重者可伴有中毒性脑病或中枢神经系统感染，有头痛、恶心、呕吐、神志模糊，甚至谵妄。对药物过敏者可同时发生剥脱性皮炎。
3]治疗：停用致病药物，可在短期内应用1-2种促白细胞生成药，防治感染。急性粒细胞缺乏症患者必须积极抢救，严密观察。病人应隔离在单人病房，做好隔离消毒工作，加强各项预防感染的措施。用抗生素前先作咽拭子、痰、血液等培养。根据病原学检查的结果及药敏调整用药。免疫型的病人可加用肾上腺皮质激素，可改善中毒症状，还有可能抑制免疫反应。
2、血小板减少性紫癜
药物所致血小板减少性紫癜可分为三种类型
1）．再生不良型，致病药物可分为两类：
    (1)全面抑制骨髓造血组织的药物或化学物质  如抗癌药、氯霉素、保泰松、苯、二甲苯、磺胺、有机砷、金盐、三甲二酮、麦山妥因、苯妥因钠、抗甲状腺药物、口服治糖尿病药(如氯磺丙脲)、消炎痛、氯丙嗪、安宁、利眠宁、铋剂、扑敏宁等。
(2)选择性抑制巨核细胞的药物  如氯噻嗪、乙醇、甲磺丁脲、合成雌激素等。
   1] 发病原理   随药物的性质而不同，如抗癌药中的烷化剂，在化学结构上有活泼的烷化基团(-CH2-)，能和蛋白质、核酸、酶、氨基酸等起作用，特别是能与DNA链中的鸟嘌呤交叉连接，抑制DNA复制，从而阻碍造血细胞的分裂和增殖。氯霉素可抑制DNA及RNA的合成，对某些干细胞有抑制作用。巨核细胞的抑制是全血受到抑制的一部分。
    2] 临床表现： 血小板减少是全血细胞减少的一部分，故临床上除有血小板减少所致紫癜外，常有白细胞和红细胞减少的临床表现。一股说来引起本病的药物先引起白细胞减少，然后血小板减少，最后才引起全血细胞减少，因白细胞的生存时间最短，在血循环中只有6小时，血小板有9天，而红细胞则有120天。骨髓检查，除有核细胞增生低下外，巨核细胞极度减少或缺如。有时骨髓呈增生象，但巨核细胞总是极度减少的，可与破坏过多（如原发性免疫性血小板减少性紫癜）所致血小板减少症作鉴别。若合并再障．经治疗后即使再障缓解，血小板仍不易恢复，骨髓中巨核细胞长期处于低下状态。
2）．免疫性药物性血小板减少症
    以下药物可引起免疫性血小板减少症： ①解热镇痛药  安替比林、保泰松、阿斯匹林、水扬曲钠、消炎痛。 ②金鸡纳生物碱类  奎宁、奎尼丁。 ③镇静、安眠、抗惊厥药  苯妥因钠、苯巴比妥、安宁等。④抗生素  头孢菌素、新生霉素、对氨水扬酸、青霉素、链霉素、磺胺、利福平、红霉素。 ⑤磺胺衍化物  乙酰唑胺、氮磺丙脲、氯苯甲噻二嗪、甲磺丁脲。⑥其他  氯喹、铋剂、地高辛、金盐、异烟肼、汞利尿剂、甲基多巴、百日咳疫苗、丙基硫氧嘧啶、螺旋内酯固醇、破伤风类毒素、氯噻嗪等。
1]发病原理：近年来的研究指出，致病药物为一半抗原，与血浆中的大分子蛋白质结合，形成抗原(药物—大分子蛋白质复合物)．此抗原可使体内抗体形成，这种抗体可以是IgG或IgM，例如奎尼丁所引起的抗体是一种IgG球蛋白，氯噻嗪、利福平所引起的抗体属于IgM。药物与抗体形成复合物，附着在血小板膜上，在体外与补体结合，使血小板凝集和破坏，在体内破坏血小板的机理未明，可能是在脾脏及其他赃器内破坏，或药物覆盖于血小板形成复合物，然后抗体作用于复合物，以后步骤同上。药物-抗体复合物对血小板膜有高度的亲和力。
2] 临床表现：药物所致免疫性血小板减少症的发生率较低，已知者有奎尼丁(1／10万)、金盐(1%)。从服药到出现血小板减少所需要的时间随药物而不一。如奎宁、奎尼丁在一些敏感的人，可在服药后12小时内发病，有的也可长达数月，如金盐。

几种药物引起免疫性血小板减少的潜伏期及恢复需要时间
药物 潜伏期 恢复需要时间
奎尼丁 数小时到数月 数天
奎宁 数小时到数月 10天
地高辛 约2个月 数天
氯噻嗪 数月 数天
甲基多巴 数天到数月 10天
金盐 数月 数周到数月
羟基保泰松 数周 数天
头孢菌素 数天 数天
利福平 数月 数天至数周


本病的前驱症状可有发热、寒战、嗜睡，瘙痒症。6-12小时后突然出现出血症状．表现为皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、牙龈出血等，口腔黏膜上可发生血泡。出血症状有时十分严重，导致消化道和泌尿道出血。
3] 治疗：一般只要停用致病药物，血小板即可在4—7天内上升。但若血小板减少十分明显，出血症状严重，则应输鲜血或血小板。肾上腺皮质激素并不缩短病程，但可改善出血症状。重金属如金盐及砷剂引起血小板减少时，可用二巯基丙醇(BAL)、二巯基丁二酸钠等药物加速致病药物的排泄。
3、药源性凝血系统异常
凝血是一个涉及血液中的凝血因子、血小板因子以及抗凝血作用的甚为复杂的过程。一些药物通过对上述三种物质的影响，从而干扰正常的凝血过程。临床表现的突出特征是出血倾向。
1）药源性凝血因子异常
①药源性依赖维生素K凝血因子异常症  长期服用润滑剂可致脂溶性维生素K丢失过多而致吸收减少；长期服用广谱抗生素（如新霉素、磺胺药等）可以抑制或杀灭肠道正常菌群，导致细菌不能合成足量的维生素K；某些药物(如双香豆素)拮抗维生素K。这几种情况都会造成依赖维生素K的凝血因子（凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）功能异常。
②药源性凝血因子抑制物  有的药物可直接作用于某一特异性凝血因子，抑制凝血因子的功能，影响凝血反应。具体机制不明，例如药物对因子XIII的抑制作用可能有：a，使因子XIII功能发生障碍，影响纤维蛋白的稳定性；b，有的药物结合于纤维蛋白与因子XIIIa的结合点，从而影响纤维蛋白的交联反应；c，有的药物可阻止凝血酶对因子XIII的激活，因而使因子XIII失去活性。
影响凝血因子的常见药物
凝血因子 常见药物
因子Ⅷ 青霉素、氯霉素、磺胺类、苯妥因钠等
因子Ⅴ 抗生素（如氨基糖甙类的链霉素、庆大霉素）
因子Ⅺ 长期服用氯丙嗪或吩噻嗪
因子XIII 异烟肼、青霉素、普鲁卡因等

2）药源性抗凝血作用异常
有些患者使用普鲁卡因胺、肼屈嗪、氯丙嗪、奎尼丁、异烟肼和甲基多巴等药物后，体内产生抗磷脂抗体。由于凝血过程中，磷脂起到重要作用，抗磷脂抗体可抑制磷脂与因子Ⅹ、凝血酶原结合，干扰凝血活酶形成，致凝血障碍，使磷脂依赖性凝血试验如凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，从而对多种凝血因子活性和凝血不同阶段反应产生干扰作用。
一些抗癌药物（如平阳霉素）会使患者体内肝素样物质增多，抑制因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ的功能，从而对整个凝血途径产生不同程度的影响。
4、药物相互作用对血液系统的毒副作用
药物治疗中，由于病情的需要，经常需将两种或两种以上的药物并用。药物的联合应用往往互相影响，即发生药理或理化相互作用，可以改变药物的效力或副作用和毒性反应。因此，在注重各个药物自身的副作用和毒性反应的同时，也要注意了解这些药物同时或先后应用时可能出现的不良反应。主要有药效学的相互作用引起的血液系统不良反应和药物代谢动力学的相互作用引起的血液系统不良反应。
小结
对于每一例疑为药源性血液学反应的患者，均需从最基本的病史采集入手，结合其他临床与实验室检查特点，进一步确定药源性血液学反应的病型、严重程度以及可能的机制。但是药源性血液病患者获得明确的服药史，以及决定致病药物常较困难，原因是多方面的，包括：1、警惕性不高，认识不足 例如：某些长期服用避孕药的妇女血小板减少及易出血性倾向，原因不明，常易漏诊；2、获得明确的服药史的困难 有的患者于数星期前或数月前已有服药史，医师应仔细询问；3、多家医院就诊，多名医师诊治，使用多种药物；4、非处方药 如在国外的某些饮料及滋补剂中含有奎宁，而奎宁是引起血小板减少和溶血的重要原因；5、药物与血液学反应间的关系不明 被怀疑的药物在一般的参考书中没有记载过可引起血液学特定的反应，这时应广泛查阅。
任何药物都有毒副作用，只是程度不同而已。关键是要在治疗疾病和控制毒副作用之间找到一个适当的点。既不能为了一味追求疗效而忽略药物的毒副作用，也不能因为惧怕毒副作用而缩手缩脚，连正常的治疗都不敢进行。只要注意毒副作用的观察和检测，是可以做到使疾病得到治疗，同时又避免较大毒副作用。从这个角度讲，了解和掌握药物的毒副作用，对临床医学工作者而言尤其重要。

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