他汀类药物抗炎作用的循证医学证据

他汀类药物抗炎作用的循证医学证据

转自中国医院数字图书馆 [url]www.chkd.cnki.net[/url]

关键词：循证医学

来源： CHKD期刊全文库《心血管病学进展》2005年第4期

（本文作者：河北医科大学第二附属医院干部病房 赵运涛等） 虽然心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)在预防和治疗方面均取得了重大进展,但它仍是西方世界的首位死因及全球第二大死因。来自大规模、多中心、随机、双盲临床试验的证据已证实了他汀类药物在一级预防和二级预防中的作用,来自实验室的研究结果表明,他汀类药物影响动脉粥样硬化(athero-sclerosis,AS)进程的生物学机制,除了我们已经很清楚的调脂作用外,还具有抗炎作用,这可能导致了其较大的临床受益。本文拟从基础医学和循证医学两个方面就他汀类药物的抗炎作用作一综述。     1 来自基础医学实验室的研究结果 他汀类药物的抗炎作用机制包括:增加一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)的表达,降低内皮素21(endothelin-1,ET-1)及活性氧中间体( reactive oxygenspecies,ROS)的合成;降低炎症细胞因子、趋化因子、黏附分子的表达,降低C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)水平;抑制巨噬细胞的生长及平滑肌细胞(vas-cular smooth muscle cell,VSMC)的迁移和增殖。 白细胞与内皮细胞的相互作用及炎症细胞的聚集出现在AS形成的早期阶段,他汀类药物可以在蛋白质表达和功能水平干预促炎途径中白细胞的黏附迁移。有研究表明洛伐他汀、西立伐他汀抑制整合素二聚体CD11b在单核细胞表达,并且抑制白细胞黏附于内皮细胞,近年来的研究进一步表明了他汀类药物抑制炎症细胞黏附于内皮细胞的分子机制。他汀类药物可选择性抑制白细胞黏附,这种作用是通过与白细胞功能抗原-1(leucocytefunctionantigen-1)相互作用实现的。在大鼠的自身免疫性疾病模型中,阿托伐他汀显著抑制炎症细胞浸润,消除TH1细胞的免疫反应,抑制TH1亚型分泌白细胞介素-2(interleukin-1,IL-2)、IL-12、γ-干扰素(interferon-γ,INF-γ),并且诱导TH-释放IL-4、IL-10、IL-5、转化生长因子-β(transferringgrowth factor-β,TGF-β),而IL-4,IL-10 具有抗AS作用,同时他汀类药物抑制了促炎因子IL-6、IFN-γ、TNF-2在单核细胞的表达。 在黏附于血管内皮之后,白细胞迁移至内皮下炎症部位,这个过程受趋化因子的控制。HMG-CoA还原酶也调节这些介质的表达及功能,阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀,辛伐他汀均抑制单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、IL-8的表达。 单核巨噬细胞、内皮细胞及VSMC的迁移除了依赖黏附分子和趋化分子外,很大程度上依赖于基质降解酶,即基质金属蛋白酶(metallop roteinases,MMP)的活性。这个蛋白水解酶家族也参与了纤维帽的降解,使AS斑块易于破溃,这些酶主要定位在纤维帽肩部,也就是纤维帽最易于破溃的部位。促炎因子如IL-1、TNF-α、CD40L调节MMP的表达及活性。他汀类药物降低多种MMP的表达及功能,包括间质胶原酶(MMP-1,MMP-13) 、明胶酶(MMP-2、MMP-9)、基质降解酶(MMP-3)。AS斑块部位的MMP主要来源于巨噬细胞的合成,MMP的活性不仅依赖于蛋白水解酶的表达,而且依赖于与MMP组织抑制因子(TlMP)的相互作用。他汀类药物促进VSMC及巨噬细胞TlMP-1的表达,从而限制细胞外基质的降解,使纤维斑块不易破裂。     2 他汀类药物抗炎作用的循证医学证据 在高危人群中应用他汀类药物的大型临床试验表明临床受益与基线LDL水平无关。在HPS(Heart Pro-tection Study)研究中,超过50%的受试对象的LDL水平小于或等于现在的推荐治疗水平,然而相同的危险度降低在所有LDL水平组均可见到。与此相同,另一次大规模临床试验ASCOT-LLA (Anglo-ScandinavianCardiac Outcomes Trial-Lip id Lowering Arm)证实,在高血压但血脂水平中等的高危人群中,阿托伐他汀组临床事件显著减少,虽然这反应了在中等LDL水平中风险也是非常高的,但更可能源于他汀类药物独立于降脂的效应。     PR INCE ( Pravastatin Inflammation/CRP Evalua-tion)研究共纳入2884例患者,分为两个平行组:二级预防队列(n=182,开放性给予普伐他汀40mg/d);一级预防队列(n=1702,随机分为两组,分别给予普伐他汀40mg/d及安慰剂) 。试验结果表明:一级预防队列中试验组与对照组相比可减少CRP中位数水平达16.9%(P<0.001)。这种效应在第12周即可出现,且不必考虑年龄、性别、体重指数、基线血脂水平、糖尿病诸多因素。同时在各亚组都可显示其降CRP效应。这项研究表明:基线LDL-C水平与基线CRP水平无关,并且在试验末两者仍无关,仅有小于2%的变异可被LDL-C解释。这项试验再次展示了他汀类药物独立于降脂的抗炎效应。     M IRACLE (Myocardial Ischemia Reduction with Ag-gressive Cholesterol Lowering)试验共入选3086例不稳定型心绞痛及非Q波心肌梗死患者,随机分为阿托伐他汀组及治疗组。在入院24～96h内给予阿托伐他汀(80mg/d)或安慰剂。结果表明:阿托伐他汀降低主要联合终点达16% (P=0.048),主要是降低复发的有症状的心肌缺血,而对于主要终点的其他指标,如病死率,非致死性心肌梗死,心脏停搏,没有显著性差异。在这些患者中,CRP、血清样淀粉蛋白A(serum amyloidA, SAA) 、IL-6基线水平是高的,特别是在LDL-C中位数<125mg/dl的患者。治疗16周后,与安慰剂组相比, 阿托伐他汀显著降低CRP达34%(P<0.0001),SAA达13%(P=0.0006,IL-6没有显著性下降趋势,这些结果提示CRP可作为炎症消退的标志物,然而降低CRP水平与降低临床事件风险的关系尚不清楚,需进一步研究。 在CARE (Cholesterol and Recurrent Events)试验中,安慰剂组升高的CRP水平与危险事件增加有关,但在高水平的普伐他汀组并未出现这种关系。而且在治疗组,相同程度降低胆固醇的患者, CRP水平越高,风险降低的越多,提示他汀类药物非LDL介导的抗炎效应具有临床意义。事后分析将再发心肌梗死或冠心病死亡患者作为病例组,相应的在5年随访中未发生类似事件的患者作为对照组,事后分析表明,病例组CRP及(SAA)的水平显著高于对照组,而且,CRP及SAA升高的患者,总的冠脉事件复发的相对风险分别为1.77和1.74,安慰剂组高于第90%分位数CRP、SAA的患者具有最高的相对风险(RR=2.8,P=0.007),并且普伐他汀(40mg/d)治疗的获益高于炎性标志物正常组,与安慰剂组相比,冠脉事件复发的风险分别降低54%、25%,而上述两个亚组血脂水平相似无显著性差别。长期应用普伐他汀治疗也可以降低梗死后患者的CRP水平,虽然试验组与对照组基线CRP中位数水平相同。经过5年治疗后,普伐他汀组CRP中位数水平比安慰剂组低21.6%(P=0.007),这种改变与普伐他汀治疗有关而与LDL-C的降低水平无关。这些数据提示CRP、SAA可以预测陈旧性心肌梗死患者冠脉事件复发的风险。 一项一级预防的研究-AFCAPS/Texas CAPS研究中共入选5742例低、中度风险患者,分别测定基线CRP水平。根据血脂及基线CRP的中位数将其分为4组。结果表明,洛伐他汀组能显著减少基线LDL-C>3.8mmol/L(149mg/dl),CRP中位数水平队列的主要急性冠脉事件,然而洛伐他汀也减少较低LDL-C水平、CRP高于中位数队列的冠脉事件。实际上,安慰剂组中CRP高于中位数水平而LDL低于中位数水平的患者与那些高脂血症患者事件发生率没有显著性差别。洛伐他汀也并不使低于平均LDL-C水平及低于平均CRP水平的患者受益。分别测定洛伐他汀组及安慰剂组CRP基线水平及治疗1年后的水平,事后分析表明,洛伐他汀治疗组CRP 降低达14.8%(P=0.001)在LDL、CRP低于中位数水平的患者,洛伐他汀治疗没有临床益处,而对于LDL-C低于中位数,而CRP高于中位数组,急性冠脉事件在治疗组对安慰剂组RR值为0.58(95% CI0.34～0.98),NNT=48(即治疗48例患者可减少1次冠脉事件)。最重要的是这项试验表明他汀类药物可以有效预防高CRP人群的急性冠脉事件,无论患者的LDL-C水平,总胆固醇/HDL比值如何。     WOSCOPS (West of Scotland Coronary PreventionStudy)的亚组研究将患有高胆固醇血症而没有心脏病的男性患者分为普伐他汀治疗组及安慰剂组,以血中炎症标记物作为危险预测因子,共有580例男性患者发生了冠脉事件(非致命性心肌梗死、冠心病死亡、血管重建术),根据每位患者的年龄及吸烟史匹配两个对照(共1160人,这个对照组来自于没有冠脉事件的相同队列)。测定基线水平的CRP、脂蛋白相关磷脂酶A-及纤维蛋白原水平和白细胞计数,结果表明,4个因素均与冠脉事件成正相关。 他汀类药物带来的临床益处部分源于降低LDL是确凿无疑的,而他汀类药物抗炎作用的机制及带来的临床益处决定了他汀类药物是否降低临床主要终点,但这尚需要进一步临床证据的支持。正在进行的JUPITER(Justification for the use of statin in p rimaryp revention:an internation trial evaluating rosuvastatin)试验纳入15000例患者[LDL-C<3.4mmol/L(130mg/dl),CRP>20mg/L(2.0mg/dl)]这项试验将评估他汀类药物对具有全身系统炎症的临床事件的预防作用。TNT(treating to new target)亚组分析也将阐明降脂、抗炎及二者相互作用带来的临床益处。届时将为他汀类药物在冠心病一级预防、二级预防的应用提供新的循证医学证据。