骨质疏松药雷奈酸锶

骨质疏松药雷奈酸锶

    骨质疏松症（osteoporosis）是一种以骨量减少、骨组织微细结构破坏导致骨脆性增加和骨折危险性增加为特征的一种系统性、全身性骨骼疾病，多发于老年人和绝经后妇女。该病通常会影响到全身骨骼，其中骨折是骨质疏松的主要并发症，最常见的是引起腕、脊椎和髋骨的骨折。随着我国人口老龄化的逐渐形成，骨质疏松病人的数量逐渐增多。因此，使用安全有效的预防和治疗骨质疏松的药物是很有必要的。雷奈酸锶（strontium ranelate）化学名为5-[二（羧甲基）氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2- 噻吩羧酸二锶盐，结构式见图1，商品名为Protelos, 是法国制药公司施维雅（Servier）研制开发的具有重要意义的新一代抗骨质疏松药，其对降低骨质疏松引起的骨折风险、增强骨强度和骨密度都有肯定的疗效。该药已于2004年底经欧盟药物评审委员会（EMEA）审批通过并获准上市。雷奈酸锶是由微量元素锶和大分子有机酸雷奈酸（ranelic acid）形成的大分子络合物。其中锶是骨骼的重要的组成部分，它能促进骨骼的发育和类骨质的形成，并有调节钙代谢的作用。在许多治疗骨质疏松的药物中，雷奈酸锶是唯一一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收功能的治疗骨质疏松的药物，由于该药物有很好的生物利用度和耐受性，雷奈酸锶的临床应用和进一步研究对骨质疏松症的预防和治疗将会有重要意义。

    药理研究　目前，许多动物实验如健康大鼠、小鼠、成年猴的实验表明雷奈酸锶可以刺激新骨组织形成，降低骨的重吸收。有关研究表明雷奈酸锶可以抑制去卵巢大鼠的骨质量下降，提高骨质疏松动物的骨质量，同时也能增加正常动物的骨质量，从而增加骨的耐受力。

    动物模型的药理研究表明，雷奈酸锶通过刺激骨形成和抑制骨吸收提高骨质量。雷奈酸锶可以促进健康小鼠的骨形成并可以提高小鼠脊椎骨质量。以大鼠为研究对象的研究表明雷奈酸锶可以提高大鼠脊椎、肱骨和髋骨骨质量，其中提高髋骨骨质量可能与雷奈酸锶提高髋骨的直径有关，且雷奈酸锶在提高骨质量的同时不影响骨的矿化。对成年猴的头盖骨研究表明雷奈酸锶通过抑制骨吸收提高骨质量。实验表明雷奈酸锶通过诱导雌激素增加去卵巢（OVX）大鼠小梁骨容量，并且雷奈酸锶在降低骨吸收的同时维持骨形成。

    1　体外药理研究　在体外雷奈酸银能够促进骨细胞代谢和骨细胞形成。CANALIS等对用3H-吡咯氨酸或3H-胸苷标记的新生小鼠头顶骨进行实验。结果显示服用雷奈酸锶（1 mmol·L-1）24 h后能使成骨前细胞代谢率提高30％～50％，96 h后提高 60％，并且没有影响成骨细胞或骨膜，骨形成率提高了20％～35％。MARIE等以培养基中培养的从胚胎期22 d大鼠的头盖骨分离出来的成纤维细胞和成骨前细胞或成骨细胞为研究对象，并用3H-胸苷或3H-脯胺酸标记。实验结果表明，服用雷奈酸锶 24 h可以使培养基中的纤维细胞和成骨细胞的 DNA合成增加3～4倍，同时使成骨细胞中的胶原蛋白和非胶原蛋白数量增加了35％，而纤维细胞和成骨前细胞数量没有明显增加。

    REGINSTER等提出雷奈酸锶在体外能增加成骨细胞的数量，从而促进胶原蛋白和非胶原蛋白的合成。由于雷奈酸锶能够加速成骨前细胞的复制，因此能够影响骨形成。在以小鼠为研究对象的实验中发现雷奈酸锶能够通过预诱导来降低破骨细胞的吸收。AMMANN等研究表明，在体外雷奈酸锶对破骨细胞和成骨细胞的作用是不同的，它能加速成骨细胞复制，因此可以加速骨形成。

    2　体内药理研究　骨质疏松动物模型和健康动物模型的研究表明，在体内雷奈酸锶既能降低骨吸收，又能够促进骨形成。

    BUEHLER等以猴（其中♂15只，♀16只，年龄在3～4 a）为研究对象，考察雷奈酸锶对猴牙槽骨的影响。服用雷奈酸锶的剂量为100，275，750 mg· kg-1·d-1。服用雷奈酸锶6 mo时，猴血浆中锶的含量明显增加。通过组织形态分析，最高剂量（750 mg kg-1·d-1）的雷奈酸锶可以很明显的降低骨吸收，并且破骨细胞表面积和数量都明显降低，与降低骨吸收相比雷奈酸锶能够维持骨形成。尽管雷奈酸锶能使猴胶质骨的数量增加，但对骨矿化没有产生不利影响，即使最高剂量也不会产生不利影响。

    AMMANN等以健康大鼠为研究对象，给健康 ♀大鼠服用不同剂量的雷奈酸锶（0,225,450,625 或900 mg·kg-1·d-1，，为期2 a)。同步实验是以健康的♂大鼠和♀大鼠为研究对象，服用雷奈酸锶的剂量为625 mg ·kg-1·d-1。研究结果表明雷奈酸锶剂量依赖地增加♀大鼠的骨强度和椎体骨量（大部分是小梁骨的骨量），同时也增加了干体中间的股骨量（主要是皮质骨的骨量），♂大鼠实验表明雷奈酸锶能够增加椎骨的骨量。雷奈酸锶通过增加大鼠小梁骨的骨量、皮质骨的骨量及增加小梁骨的数目和厚度来改善骨的显微结构，从而增加大鼠的骨强度，血浆中碱性磷酸酶(AKP)和胰岛素生长因子I (IGF-I)有所提高，骨的骨形成活性也有所增加。实验结果表明，雷奈酸锶可以通过提高骨量和改善骨的显微结构来提高大鼠的骨强度。

    据有关研究，以成熟的♂和♀小鼠为研究对象，给予不同剂量的雷奈酸锶200,600,1 800 mg· kg-1·d-1(相当于Sr2+0.78,2.34,7.01 mmo l·kg-1·d-1）为期104 wk，可以安全有效的提高小鼠脊椎骨质量并且降低骨吸收。在♀小鼠的实验中，给予剂量为600 和1 800 mg·kg-1·d-1其小梁骨量分别增加25％和 59％，矿化骨量也相应增加了27％和62％。而♂小鼠给予的剂量为200和1 800 mg·kg-1·d-1时，骨量也分别增高了17％和38％，同时成骨细胞表面积增高131％，雷奈酸铭除能够刺激骨形成外，♀大鼠的实验结果表明其能使破骨细胞表面积降低52％，并剂量依赖地使破骨细胞数量降低了30%～47％。通过检测，即使是给予最高剂量（1 800 mg·kg-1·d-1 ）的雷奈酸锶也不会改变类骨质的厚度，并且没有产生对骨的矿化不利的影响。总之，该研究表明雷奈酸锶在加速小鼠的骨形成的同时能够降低其骨吸收，增加了其椎骨骨密度，但对骨的矿化没有产生不利的影响。

    临床研究　MEUNIER等进行了一项雷奈酸锶的 Ⅲ期临床试验研究，研究对象是1 649例绝经后且患有骨质疏松症的妇女。该研究采用了双盲、随机、安慰剂对照的方法。试验组的受试者每日口服雷奈酸锶2 g,随访3 a。研究期间要求所有妇女服用常规剂量的钙和维生素D，每年进行脊椎骨X光检查一次，每6 mo测定一次骨密度。结果表明，服药组与安慰剂组比较，发生骨折的人数明显减少，a 1内脊椎骨折发生率下降了49％，3a内脊椎骨骨折发生率下降了41％，相对危险度（RR）为0.59, 95％可信区间为（0.48，0.73）。服用雷奈酸锶3a后能使脊椎骨密度增加14.4％（P＜0.001）,髋部骨密度增加8.3％（P＜0.001）；试验组和对照组之间的不良反应没有明显区别。结果表明雷奈酸锶可以增加骨密度，降低绝经后骨质疏松妇女脊椎骨折的危险。

    MEUNIER等的研究评估了雷奈酸锶对脊椎性骨折危险及发生率的影响。该研究的Ⅱ期临床试验表明雷奈酸锶能够降低已绝经妇女的脊椎骨折率，并且增加了脊椎骨密度。Ⅲ期临床研究对象是 1 442例年龄在50 a以上，绝经至少5a，腰椎骨密度不超过0.84 g·cm-2且至少发生过一次脊椎骨折妇女。受试者按随机的原则分成用药组和安慰剂对照组，随访3a。试验期间给所有妇女补充钙和维生素D,用药组妇女每日服用雷奈酸锶2 g。所有受试者每年接受一次X光检查，每隔6 mo测量一次骨密度。研究结果表明，12 mo后，试验期间用药组与安慰剂对照组的骨折发生率分别为6.4％和12.2％（RR=0.51），前者较后者的骨折发生率降低了49％，其中骨折症状降低了52％。3a内，用药组脊柱骨折发生率持续降低。用药组和安慰剂对照组分别有 6.4％和9.8％的病人发生1次以上的脊椎骨折。研究期间用药组病人身高缩短1 cm或多于1 cm的人数少于安慰剂组，所占比例分别为30.1％和 37.5％。其中用药组的腰椎骨密度增加12.7％，血钙水平低于安慰剂组，血磷水平高于安慰剂组。接受骨活组织检查的14例受试者中没有骨软化或原发的骨矿化不全症状的发生。研究期间，用药组与安慰剂组的不良事件报告率分别为83％和85％，最常见的不良反应为腹泻，但3 mo后减轻或消失。该研究表明雷奈酸锶可以增加骨质疏松病人骨密度、降低脊椎骨折发生率，没有严重的不良反应发生。

    REGINSTER等评价了雷奈酸锶对骨质疏松的预防效果。该试验以160例绝经早期的妇女为研究对象，采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，每日口服雷奈酸锶1 000 mg,随访24 mo。服药组和安慰剂组的骨密度分别增加了5.53%和-0.75%。脊椎、颈椎骨密度分别增加了3.2％和2.5％。该研究表明雷奈酸锶可以增加骨密度，并可以预防早期绝经妇女患骨质疏松。

    MEUNIER等考察了雷奈酸锶治疗骨质疏松的安全有效剂量。该研究以353例患有脊椎骨质疏松的妇女为研究对象，采用随机、双盲、多因素、安慰剂对照的方法，所有妇女被随机分成4组，随访 2 a,各组分别服用雷奈酸锶0.5，1，2 g·d-1及安慰剂，研究期间所有妇女服用钙(500 mg·d-1)和维生素D3（800 IU·d-1）。研究结果表明，服用雷奈酸锶的妇女腰椎骨密度明显高于安慰剂组(P＜0.01)。每日服用雷奈酸锶2g的妇女在随访期间再次发生脊椎骨折的发生率较其他剂量组明显下降[RR＝0.56, 95％可信区间（0.35,0.89）]，骨中AKP水平明显升高，而骨吸收明显低于安慰剂组。各剂量组都表现出很好的耐受性，因此，日服雷奈酸锶2g可以作为治疗骨质疏松的安全、有效的剂量。

    REGINSTER等以160例绝经早期妇女为研究对象。该项研究采用了随机、双盲、安慰剂对照的方法。随机分为4组，每组40例，各组分别口服雷奈酸锶125 mg·d-1，500 mg·d-1，1g·d-1及安慰剂，试验期间要求所有妇女服用钙剂500 mg·d-1，随访 2 a。利用双能X线吸收法来测定腰椎骨密度，计算其变化的百分数，另一个参数为髋骨的骨密度和骨形成生化标志物的测定。2a后，服用1 g·d-1雷奈酸锶的剂量组与安慰剂组比较，其腰椎骨密度明显增加（5.53±5.12）％（P＜0.001）：用骨锶含量校正后的腰椎骨密度也相应增加（1.41±5.33）％（P＜ 0.05），各组骨锶含量校正后的腰椎骨密度值之间没有明显的差异。24 mo时，1g·d-1的剂量组与安慰剂组比较股骨颈股骨密度和髋骨骨密度都明显增加，其中股骨颈股骨密度增加了（2.46±4.78）％（P＜ 0.001），髋骨骨密度增加的数据为（3.21±4.68）％（P＜0.001）。18 mo时，服药组的AKP水平均高于安慰剂组，其中1g·d-1的剂量组的AKP水平明显高于安慰剂组。各服药组骨密度增加量明显高于安慰剂组，而服用剂量为125,500 mg·d-1的受试妇女髋骨骨密度和股骨骨密度虽有增加，但增加量明显低于1g·d-1的剂量组。耐受性方面，各服药组与安慰剂组没有明显区别。不良反应方面，受试4组都没有发生严重的不良反应，只有一些轻度或中度的不良反应发生，研究期间没有死亡发生。该研究得出的结论是，1g·d-1的雷奈酸锶可以作为预防早期绝经妇女患骨质疏松的最小有效剂量。

    REGINSTER等的研究涉及5 091例患有骨质疏松的绝经后妇女。该研究采用双盲、随机、多因素的方法，研究期间要求所有妇女补充钙和维生素 D，研究结果显示，患有骨质疏松的绝经后妇女每日口服2g的雷奈酸锶可以安全有效的预防非脊椎性骨折，3a后，股骨和髋骨骨密度分别增加了8.2％和9.8％。研究期间没有发现明显的不良反应，并且表现出了很好的耐受性。3a内，服药组与安慰剂组相比，服药组受试者首次非脊椎性骨折发生率明显下降，该研究表明雷奈酸锶可以预防并降低非脊椎骨折，并且能够降低最严重的骨质疏松骨折—髋骨骨折的发生率。

    小结　目前的药理研究和临床研究表明雷奈酸铭既能抑制骨吸收又能促进骨形成，对降低骨折风险、增强骨强度和增加骨密度方面都有肯定疗效。服用雷奈酸锶1g·d-1可以提高绝经后妇女骨质量，预防绝经后骨质疏松，日服雷奈酸锶2g能够安全有效的治疗绝经后妇女的骨质疏松，并能降低骨折发生率。该药耐受性好，除有轻微的胃肠反应，如腹泻外未见明显的不良反应。从目前的临床研究来看，雷奈酸锶是新一代能够安全有效的治疗骨质疏松及骨质疏松引起的骨折的药物，随着临床研究的进一步进行，雷奈酸锶将具有广泛的临床应用前景。

（中国新药与临床杂志第25卷第1期 蒋哗 李艳荣 丁翔宇 郝福）