2010ESC心脏起搏和再同步治疗指南更新

来源: 中国医学前沿杂志（电子版）2010第4期 医学前沿网   作者：周晗，刘鹏  单位：河南省胸科医院

2010ESC心脏起搏和再同步治疗指南更新
---2007ESC心脏再同步化治疗指南和2008ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南的更新
1　简介
欧洲心脏病协会（European Society of Cardiology，ESC）实践指南委员会（CPG）认识到新的临床研究试验将对当前的指南建议产生影响。为了保持指南同实践的与时俱进，有必要根据最新的临床证据对建议和证据水平进行适当调整。当前的心力衰竭（心衰）诊疗指南颁布于2008年，而心脏起搏治疗指南则发表于2007年。2010心衰设备治疗指南更新为CPG首次颁布。实践指南建议应该反映循征医学的证据。一般来讲，这些建议的依据是随机临床试验中符合入选标准患者的治疗结果。而更常见的是，指南的专家组成员根据试验中患者的特征实际上不同于入选标准所描述的那样这一事实，赞成把这些建议局限在当时的临床背景和入选队列的结果，这表达了一种对临床试验结果更精确地解释。
与以往指南不同，本指南更新考虑了试验中研究对象的特征和涵盖了许多证据。在多中心自动除颤器植入试验伴心脏再同步治疗（MADIT-CRT）试验中，研究方案包括了心功能I和II（NHYA分级）的患者，但是实际上只有15%的患者为心功能I，其中多数无症状。同样，入选时规定的患者QRS宽度≥130 ms，但一级终点获益明显的患者仅限于那些QRS 宽度≥150 ms的患者，而QRS宽度≥150 ms是预期、事先规定的截断值。建议的附注解释和证明了决策的依据不再像以往那样严格教条地执行方案中的入选标准。专家组希望指南的实践者应领会到这项调整是为了日常临床实践中更真实地应用试验证据。
2　NHYA III/IV心衰患者的CRT-P/D
2.1　NHYA III/IV心衰患者心脏再同步化治疗证据的有效性（表1）
心衰患者的管理需承担巨额医疗费用，其中一半以上用在住院治疗上。设备植入的初始开支必须根据生存与否、发病率和生活治疗等权衡其短期和长期利弊。有限的卫生保健资源的有效利用迫使我们鉴别出哪些最可能获益于CRT治疗的患者人群，而治疗策略的目的在于对这些人群进行CRT植入。
一项多中心的大规模随机试验评价了CRT治疗的长期有效性。该试验采用交叉或平行分组，包括CRT-P治疗组和CRT-D组。不同国家的CRT设备选择差异性很大。已发表的荟萃分析表明左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）减低的心衰患者最佳选择是CRT-D。通常的研究入选标准是：尽管采用最佳的药物治疗心功能仍为NYHA III/ IV，LVEF≤35%，窦性心律，左心室扩张（定义未统一）和QRS宽度≥120/≥130 ms。
2.2　CRT对症状和运动耐受的影响
所有随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）业已证实CRT显著缓解症状，增加运动耐力。心功能分级（NYHA）平均下降0.5～0.8，6分钟步行距离增加20%，峰值氧耗量增加10%～15%。生活质量和运动耐量获得持续改善。
2.3　CRT对发病率的影响
心衰药物治疗、起搏及除颤对比试验（COMPANION）中，CRT[有或没有埋藏式心脏复律除颤器（ICD）]减低全因死亡率和心衰再住院率的联合终点事件35%～40%，主要是由于减少心衰再住院率76%所致。在心衰心脏再同步化治疗（CARE-HF）试验中，CRT降低因心衰恶化住院率52%，而减少因主要心血管事件住院人数39%。
2.4　CRT对死亡率的影响
CARE-HF和COMPANION试验目的在于评价CRT对发病率和死亡率联合一级终点的影响。在COMPANION试验中，CRT-D明显减少全因死亡率（RRR：36%；P=0.003)，而CRT-P降低死亡率RR24%（P=0.059）。COMPANION试验的局限在于缺乏事先设计比较CRT-D和CRT-P，未能进行CRT优劣性分析。CARE-HF试验仅仅评价了CRT-P，随访平均29个月后，CRT-P减低死亡风险相对危险度36%（P=0.002）。在CARE-HF的后期研究中，相对危险度减低40%（P=0.0001），主要归因于心衰致死的明显减少。
2.5　CRT对心脏结构和功能的影响
随访6个月以上随机试验的一致发现是CRT绝对缩小左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）15%、提高LVEF6%。CARE-HF研究中，CRT治疗后3个月时左室收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume，LVESV）平均减少了18%，18个月时减少了26%。同样，3个月时LVEF增加3.7%，至18个月增加了6.9%。无心肌缺血心衰患者的上述效应较心肌缺血患者更加明显。这些观察提供证据表明CRT逆转心室重塑的效应是重要的、渐进的和持续的。
2.6　可步行的NYHA IV心衰患者
COMPANION试验入选了217例NYHA IV的心衰患者。这些患者是过去的一个月内无论有无计划入选、预期生命超过6个月的NYHA IV患者。事后分析发现，与最佳药物治疗相比，CRT-D和CRT-P显著改善全因死亡率或首次全因住院率，而全因死亡率未见明显收益。CRT-D和CRT-P的2年死亡率分别是55%和45%，而对照组为62%。同样也观察到了运动耐量的明显改善。以上资料支持CRT治疗改善可步行的心功能IV患者的发病率（非死亡率）。
2.7　QRS形态：左束支阻滞vs.右束支阻滞
CARE-HF试验对有益结局的定义是无死亡或主要心血管事件。基线典型的左束支传导阻滞（LBBB）图形预测了良好结局。多元分析表明，PR间期延长和RBBB是不良结局的唯一预测因子。5%右束支传导阻滞（RBBB）患者具有特别高的事件发生率。
2.8　适合ICD植入指征患者的CRT-D
一项大规模研究多中心InSyncICD随机临床评价（MIRACLE ICD）和一个大型荟萃分析支持LVEF≤35%和QRS宽度≥120 ms的心功能III/IV患者可以选择CRT-D，而不必选ICD。
重点：
（1）新的：左心室扩张从建议中剔除；
（2）新的：心功能IV患者应能步行；
（3）新的：合理的生命预期，植入CRT-D至少维持1年好的状态；
（4）典型的LBBB；
（5）CRT-P 和CRT-D 证据水平相似


3　心功能I/II 患者的CRT-D（表2）
3.1　无或轻度症状的临床证据三个试验探讨了CRT在无或轻度症状心功能不全患者（LVEF减低和宽QRS波）治疗中的地位。MIRACLE ICD II临床试验入选了186例ICD候选者，这些患者的心功能分级NYHA II，LVEF≤35%，窦性心律，QRS宽度≥130 ms，LVEDD≥55 mm。所有患者均接受CRT-D治疗，85例患者随机激活CRT。尽管左心室重塑得到显著改善，但运动耐量增加不明显。MADIT-CRT和左室功能I～II级合并宽QRS的患者置入CRT的临床试验（REVERSE）两项随机试验评价了最佳药物治疗后CRT的附加效益。MADIT CRT研究选择了1820例心衰患者，其中心功能I级15%（缺血性）或心功能II级84%（任何原因）、窦性心律、LVEF≤30%、QRS宽度≥130 ms。应用2：3随机配比，731例患者接受ICD，1089接受CRT-D。一级终点是全因死亡率和非致死性心衰相关不良事件的复合终点。平均随访2.4年，CRT-D治疗组一级终点事件相对危险降低34%，而非致死性心衰相关不良事件减低41%。两组每年的死亡率相似，均为3%。由于预先设定的安全边界被严重跨过（P＜0.001），试验安全监测董事会提前终止MADIT-CRT的进行。REVERSE试验纳入了610例经最佳药物治疗后心功能I或II 、LVEF≤40%、窦性心律、QRS宽度≥120 ms、LVEDD
≥55 mm的心衰患者。所有患者具有心衰症状史。根据研究者建议对其分别植入CRT-D或CRT-P，最终只有15%的患者接受CRT-P。患者随机分为CRT激活组和CRT未激活组。一级终点是临床恶化患者比例，有力的二级终点是左室收缩末内径（LVESD）指数的改变。随访12个月，两者间一级终点无明显差异，然而CRT治疗组左心室重塑的逆转明显改善，即左室收缩末期容积（LVESDV）和LVEDDV缩小、LVEF增加。
REVERSE试验中欧洲的样本量为262例，其随访期延长至24个月。该组患者中CRT组临床恶化的比例较少，距首次心衰住院的时间和距任何原因死亡的时间均显著延长，平均LVESV指数亦显著缩小。MADIT-CRT试验显示有无LBBB，心衰患者的结局明显不同。同样值得注意的是，MADIT CRT和REVERSE研究中那些QRS≥150 ms的患者从CRT治疗中获益最大。MADIT-CRT试验中合并LBBB的女性心衰患者反应尤其好。考虑到有限的资源，选择哪些最可能获益的人群是必须的。对于轻度症状和QRS宽度120～150 ms的患者，临床医师可能会评价与良好预后有关的其它标准，诸如超声检查的非同步性，LV扩张，LBBB，非缺血性心肌病，或近期NYHA III并有症状。
3.2　左心室重塑和临床结局一个核心实验室对MADIT CRT试验中几乎所有的患者（n=1809/1820）进行了超声配对研究，其中84%患者为心功能II级。患者经过最佳药物治疗。仅与ICD组比较，CRT组的左心室大小和功能、LVEF、右心室功能、左房大小和二尖瓣反流程度等均明显改善，这与CARE-HF和REVERSE试验的超声研究结果一致。尽管这些发现在各个亚组均类似，但那些QRS宽度≥150 ms，LBBB，非缺血性病因和女性患者的改善更明显。这些发现是死亡或心衰的一级终点强烈预测因素，并暗示了令人感兴趣的心脏结构和功能之间的机制，而正是借助这种机制，CRT治疗改善预后。
这些结果表明，CRT减低心衰相关的不良事件和通过逆转心室重塑而防止或减少了疾病的进展。然而，是否逆转心室重塑会导致更好的临床结局和是否CRT-D增加轻度症状患者的生存期有待后继研究进一步证实。
3.3　心功能I（NYHA） MADIT-CRT和REVERSE纳入了小样本的无症状心衰患者，分别只有15%和18%。还不太明确有多少患者既往曾因心衰住院。对于心功能I的患者，MADIT-CRT试验并未显示出CRT较ICD减低全因死亡率或心衰事件率。而REVERSE研究显示了一种趋势，即CRT治疗心功能I的临床效益不如治疗心功能II。尚无令人信服的证据表明CRT用于无或轻度一过性症状的心衰患者。CRT仅限于心功能II的患者。
3.4　设备选择不太严重的心衰患者优先植入CRT-D仍有许多争论。首先，随机试验主要或唯一性地植入CRT-D而不是CRT-P。所以，当前没有确凿的证据支持CRT-P。第二，与心功能III/IV相比，心功能I/II的患者年龄更轻、伴随疾病更少、生命预期更长，可能支持应用CRT-D。但是CRT-P亦不能排除在外。理由一，心功能I/II患者的生存优势主要归因于再同步化治疗的逆转心室重塑，而不是设备治疗表现的临床效益。这种效益在CRT-P和CRT-D治疗心功能III/IV患者中是相等的。理由二，由于重塑过程是逐渐进展，植入CRT 6～12个月后，许多心功能I/II患者将见证自己的LVEF增加至35%（心衰植入ICD的阈值）以上。理由三，CRT-D的设备相关并发症发生率比CRT-P似乎更高。CRT-D对CRT-P的相对风险收益比优势尚不清楚，尤其在轻度症状的心衰患者中。
重点：
（1）最近的两项多中心、前瞻性、随机试验（MADIT-CRT和REVERSE）显示CRT减低轻度症状的发病率。
（2）REVERSE试验中18%患者和MADIT-CRT试验中15%患者基线心功能是I级，多数既往发作过症状。
（3）QRS≥150 ms 和（或）典型LBBB患者改善明显。
（4）MADIT-CRT试验中合并LBBB的女性患者治疗反应尤其好。
（5）生存优势未发表。
（6）MADIT-CRT试验中逆转心室重塑与临床结局改善密切相关。

4　心衰和永久性心房颤动（房颤）患者的CRT-P/D（表3）
至今CRT的随机试验几乎将研究对象局限于窦性心律者。这与最近ESC关于CRT调查所显示的临床常规实践普遍应用CRT形成明显反差。因此有必要对此进行前瞻性的对照试验以进一步探讨。欧洲接受CRT治疗的患者大约1/5具有永久性房颤。心衰患者普遍具有房颤，而房颤的发生与疾病严重程度有关：心功能I级者5%合并房颤，而心功能III/IV级则增加至25%～50%。发生房颤和心室失同步性的患者多为老年人，这些患者比那些窦性心律者有更高比例的伴随疾病和更坏预后。应该强调的是合并房颤的有症状、LVEF≤35%的心衰患者可能适合植入ICD。出现QRS波增宽的患者更适合植入CRT-D。由于房颤的证据有限，而且试验中大多数患者的QRS较宽，我们的建议仅限于QRS≥130 ms者。
有些永久房颤患者经过长期治疗或心房射频消融术可能会恢复窦性心律。目前没有资料比较节律控制还是心率控制那些QRS≥120 ms的合并房颤（陈发性、持续性或永久性）心衰患者的有效性。当前的认识将我们限定在对永久房颤的心衰患者应用心率控制。对于此类患者的临床评价更加困难，因为心率控制和CRT都会改善临床预后。一项完善的临床试验应该包括心率控制的药物治疗。然而，业已达成共识，即为使临床收益最大化和改善永久房颤的预后，必须完全、绝对地实现心室夺获。这往往需要消融房室结完全阻断心脏传导，而药物控制静息和运动下心室率的有效性不充分。持续起搏定义为95%的起搏依赖。
由于以前发表过CRT治疗指南，除了发表的一个荟萃分析，包括房颤的一项大规模前瞻性注册研究和若干观察性研究均提供死亡率数据。绝大多数患者实行了房室结消融。一项大规模、前瞻性的观察性注册研究发现，长期随访中，房室结消融（双心室起搏100%有效）和CRT的杂交治疗改善左心室功能和提高运动耐量，与窦性心律者相当。同样是这些患者，只有当房室结消融即刻植入CRT治疗获得的生存效益才与窦性心律相当。这些观察数据有待随机对照研究进一步证实。
重点：
（1）欧洲大约1/5的CRT植入患者合并有永久房颤。
（2）有症状、心功能III/IV级、LVEF≤35%是植入ICD的绝对适应症。
（3）持续起搏定义为95%的起搏依赖。
（4）为保证足够的起搏有必要行房室结消融。
（5）LBBB患者的证据最强。
（6）死亡率的建议证据不足。

5　适合起搏器植入指征心衰患者的CRT-P/D（表4）　
尽管窄QRS波患者植入CRT的问题缺乏前瞻性、随机对照研究的确切证据，但几个回顾性观察系列或小型的前瞻性试验仍显示，无论有无QRS波的增宽，伴随右心室永久起搏的双心室起搏治疗有症状的严重心衰（NYHA III）可获得明显临床效益。这间接表明无论心律如何，保存或恢复内在的几乎正常激动顺序的双心室起搏是值得的。重要的是鉴别临床症状是继发于严重的心动过缓还是左心室功能不全。一旦明确体力耐量严重下降与心功能不全有关，则考虑双心室起搏改善症状是合理的。相反，右心室起搏对症状和缺血性心衰患者左心功能产生有害影响。因而左心功能不全的心衰患者建议双心室起搏治疗而避免右心室起搏。有症状的心衰患者起始β受体阻滞剂并逐渐加量，将减低心率和增加起搏器依赖。植入CRT-P/CRT-D的患者将更好地耐受增加的起搏时间。这允许已经开始服用β受体阻滞剂的患者逐渐增加剂量，这证实了一篇临床观察的发现，即植入CRT的心衰患者可以逐渐增加β受体阻滞剂量。
重点：
（1）需植入起搏器指征的有症状、NYHA III/IV、LVEF ≤35%、QRS≥120 ms的心衰患者同样适合CRT-P/CRT-D。
（2）右心室起搏导致非同步性。
（3）左心功能不全的患者避免右心室永久起搏。
（4）CRT允许β受体阻滞剂充分增加剂量

6　不适合心脏移植严重心衰患者的左心室辅助装置（LVAD）终末期治疗（表5）
终末期心衰患者生活质量低下，死亡率极高，适合植入LVAD。尽管心脏移植（CTX）1年和10年的存活率高，但是器官来源匮乏。
有着曾经的成功历史，随着LVAD植入技术的改进，这使得终末期心衰患者选择LVAD显得合情合理，这既是心脏移植的过渡，也是终极治疗。LVAD患者的选择是至关重要的。大多数患者依赖持续变力支持。严重肾功能、肺功能或肝功能不全和严重感染或心源性休克需要排除在外。最近的一项研究评价了以LVAD作为终极治疗的200例患者的情况，患者按照2：1比例随机分成持续灌注设备（HeartMate I）和脉冲式设备。这些患者的心功能为IIIB/IV级，LVEF≤25%。峰值VO2≤14 mL/kg·min是HEART MATE II组的入选标准。但是临床实践不常规提供运动时气体交换数据，因而结果不确定。一级复合终点是2年时无致残的中风、因修复和更换设备的手术。二级终点包括保险统计的生存率。患者平均年龄64岁，平均LVEF为17%。持续流量设备组的大多数患者发生一级终点事件（46 vs. 11%，P=0.001)，2年保险统计的生存率较高（58 vs. 24%，P=0.008）。最近的另一个非对照研究纳入了281佩戴持续设备过渡至心脏移植的患者，随访18个月，222例（79%）实施了心脏移植、摘除LVAD进行心脏复苏，或需要继续LVAD辅助。INTERMACS是一项国立卫生研究所资助的原创注册研究，研究发现不足10%的LVAD患者植入最初并非为了心脏移植。
重点：
（1）国立卫生研究所资助的注册研究NTERMACS 发现临床实践中把LVAD当做终极治疗的患者不足10%。
（2）植入LVAD前患者主要包括变力或（和）机械辅助。
（3）患者的选择至关重要，患有严重肾功能不全、肺功能不全或肝功能不全或感染者排斥在外。
（4）现有的证据表明持续流量设备优于脉冲流量设备。
（5）缺乏心脏移植过渡阶段的对照资料。

7　证据表格

http://www.chinesefms.com/doc/qk ... 20110110_72420.html