心血管安全与糖尿病药物研发

心血管安全与糖尿病药物研发
作者：高晓方译 来源：医学论坛网 日期：2011-02-16


　　《柳叶刀》（Lancet）杂志2011年2月10在线发表了一篇评论文章，对糖尿病新药的心血管安全性进行了讨论。

　　考虑到2型糖尿病流行趋势和糖尿病的个体及全球费用负担，近期2型糖尿病药物治疗的创新具有重要意义。尽管该疾病的总体控制率有所提高，但在当前治疗条件下仍有40%的患者未能达到临床实践指南所建议的糖化血红蛋白（HbA1C）靶目标。糖尿病新药研发通常着眼于降低HbA1C，涉及为期6至12个月的研究，患者例数约为1000至3000例。

　　然而，随着对糖尿病药物远期心血管安全性的忧虑不断增加，糖尿病药物研发模式也发生着巨大转变。美国食品与药物管理局（FDA）已就药物批准前后的心血管风险评估颁布了新指南。

　　 新型糖尿病药物应较现有药物有明确优势，并且应在对心血管健康无害或有益的条件下降低血糖。最近批准的两类药物，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1R；艾塞那肽、利拉鲁肽）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（西格列汀、维达列汀、沙格列汀、阿格列汀），似可满足上述标准。GLP-1R激动剂可通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素及胃排空改善血糖。尽管噻唑烷二酮类和胰岛素往往导致体重增加，但GLP-1R激动剂却可使大部分患者降低体重。GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂以葡萄糖依赖的方式降低血糖，因而降低了低血糖风险。

　　GLP-1R激动剂在正常和糖尿病动物中均可产生直接的心脏保护作用。此外，GLP-1R激动剂可减少餐后肠内脂蛋白分泌，并且可在血脂障碍大鼠模型中减缓动脉粥样硬化形成。GLP-1R激动剂还可在正常、受损和动脉粥样硬化的血管中减轻炎症。DPP-4抑制剂可能同样具有心脏保护作用；II、III期试验显示接受沙格列汀治疗的患者心血管事件未出现增加。患者对每日多次注射的满意度和依从性是新型药物面临的主要问题，因此延长GLP-1R激动剂作用时间和降低注射频率的策略颇具吸引力。

　　首个每周一次的艾塞那肽制剂似乎比每日两次制剂更为有效。FDA于2010年10月发函要求药企在接受大剂量艾塞那肽治疗的患者中进行彻底的QT（tQT）心脏试验。

　　对新型糖尿病药物的风险-获益比进行评估具有挑战性，临床医生对安全有效的新药充满期待。在不打击创新和新药研发热情的前提下，尽最大努力确保药物的安全性似乎较以往更为重要。