抗体药物

众所周知，我们体内的每一个基因都可能产生几种甚至几十种不同形式的蛋白，每一种蛋白都是一种抗原，它包含数种乃至上百种抗原表位。人体内会有上百万种自身与外源性抗原，相对应的有上百万种抗原的抗体。因此，抗体是一种取之不尽、用之不竭的药物宝库。如果说生物技术药物代表了制药的未来的话，那抗体药物则是生物技术药物的主力军，是国际生物医药研发的最热点，是一座待挖掘的金矿，将和重组蛋白药物一起支撑起生物技术药物的美好明天。中国的生物技术药物要取得突破，走向国际化，抗体药物无疑是突破口。


抗体药物的特点

特异性：抗体跟抗原表位的结合，是高度特异性的，一种抗体只能与相对应的另一种抗原结合。所以，抗体药物是一种靶向药物，对靶点抗原具有高度特异性，这使抗体药物在治疗上非常有优势，可以高度专一性的治疗某种疾病。抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布和具有更加强的疗效。


多样性：抗体药物的多样性主要表现在靶抗原的多样性、抗体结构的多样性和作用机制的多样性等方面。可以用一个抗体抑制一个靶点，也可以制造一个抗体来促进靶点的功能，还可以想办法改造这个抗体，如在抗体上加一个弹头，办法很多。


定靶制备：抗体药物的优点是可以定靶制备，一旦找到一个靶点，可针对这个特定的靶分子，定向制备相应的抗体，也可根据需要选择相应的“效应分子”，制备相应的免疫偶联物或融合蛋白，这些免疫偶联物或融合蛋白就是我们所需要的有不同的治疗作用的抗体药物。


抗体药物的研发

　　抗体药物的研究与开发的技术流程包括：靶分子的挑选、抗体人源化、人抗体制备、抗体基因克隆、抗体库构建、抗体筛选、抗原表位预测、建模分析、动物模型、人体试验、抗体表达载体构建、细胞培养，等等。


当今世界，抗体药物是生物医药的研发热点，单克隆抗体药物引发了生物技术药物开发革新浪潮，在全球生物技术药品的市场份额中稳居第二，并有超过重组蛋白药物的趋势。近年来已20种单克隆抗体药物被美国FDA批准上市，其中有9种已被欧盟批准，并有数十种抗体药物进入Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。



表 美国FDA批准上市的单克隆抗体药物

产品
研究者
适应症
目标抗原
批准年份
抗体类型

Panorex
Centocor
肿瘤
17-1A
1995
鼠源抗体

Othoclone
Ortho Biotech
异体移植
CD3
1986
鼠源抗体

Reopro
Centocor
心血管疾病
IIIαIIIβ
1994
嵌合抗体

Rituxan
IDEC
非何杰奇金斯淋巴癌
CD20
1997
嵌合抗体

Remicade
Centocor
类风湿关节炎
TNF-α
1999
嵌合抗体

Simulect
Novartis
肾脏移植
CD25
1998
嵌合抗体

Enbrel
Immunex
类风湿关节炎
TNF-α
1998
抗体融合蛋白

Synagis
Medimmune
呼吸道感染
F protein
1998
人源化抗体

Zenapax
PDL
肾脏移植
CD25
1997
人源化抗体

Herceptin
Genentech
乳腺癌
HER2/neu
1998
人源化抗体

Mylotarg
Celltech
白血病
CD33
2000
人源化抗体

Campath
Millennium
淋巴癌
CD52
2001
人源化抗体

Zevalin
IDEC
淋巴癌
CD20- Y90
2002
鼠源抗体

Humira
Abbott Laboratories
类风湿关节炎
TNF-α
2002
人抗体

Xolair
Genentech
中度至严重的因敏感引起的哮喘
IgE
2003
人源化抗体

Alefacept
Biogen
银屑病
CD2
2003
抗体融合蛋白

Bexxar
Corixa Corporation
非何杰奇金斯淋巴癌
CD20
2003
鼠源抗体＋放射素标记抗体

Raptiva
Genentech
银屑病
CD11a
2003
人源化抗体

Erbitux
Imclone
结肠癌
EGFR
2004
人源化抗体

Avastin
Genentech
结肠癌
VEGF
2004
人源化抗体



　


目前，最热门的当数抗体组药物的研究与开发。抗体组药物是应用基因组学、蛋白质组学、免疫组学和系统生物学，抗原表位组学与抗体组学的最新成果来研制抗体药物。与传统的抗体药物的研制相比，抗体组药物研制是以高通量、整体化、信息化和系统化为特点，这样可以大大提高抗体药物的研究与开发的速度，缩短药物的研究与开发的周期；同时，由于抗体组药物的筛选应用了基因芯片、蛋白芯片和组织芯片等技术，既可获得广谱的抗体药物，又可获得个性化的抗体药物。相信随着抗体组学研究的深入，必定会有更多的抗体类药物涌现。


抗体药物技术平台

主要的抗体药物研究技术平台有：

1、系统生物学与基因组学、蛋白组学、抗原表位组学、抗体组学相结合，能够更深入、更全面的了解疾病发生、发展的规律。

2、高通量基因克隆、高通量蛋白表达、复性及纯化、大规模高通量抗体制备、抗体的体内外筛选（组织芯片，蛋白芯片和基因芯片等）技术平台。

3、抗原表位组学及抗体组学研究的新思路新成果，将寻找到更多的抗体药物。

4、生物芯片技术（如多糖芯片）和抗体库技术的结合将促进抗原表位组学和抗体组学研究的重大突破性进展。

5、人源化动物生产人源化单抗技术平台：目前对动物进行人源化改造和研究，主要是集中在使动物产生完全人源化的抗体研究方面。


抗体药物的应用

抗体药物主要应用在临床治疗上，尤其是肿瘤疾病的临床治疗。很多抗体对肿瘤细胞有选择性杀伤作用，可用来做很多肿瘤的临床治疗。目前已经开发的大部分抗体药物基本都是肿瘤治疗药物。此外，除用于肿瘤的治疗外，抗体可用于治疗多种疾病，比如自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管病、老年性疾病，等等。


　　

抗体药物发展方向

抗体药物因为有免疫学的反应，特别是人抗鼠免疫反应，它会在网状内皮系统积聚，难以通过毛细管内皮层，难以穿过实体瘤中的细胞外间隙，所以，找到合适的靶点很重要。此外，抗体的人源化、抗体的小型化、抗体的高效化，抗体融合蛋白的开发、抗体与化疗药物联合用药的开发，都是抗体的发展方向。
问题与挑战

目前，抗体药物研发的瓶颈主要包括靶分子的挑选，抗体人源化及人抗体制备，抗体基因克隆及抗体库构建，抗体的高通量大规模筛选技术，抗原表位的预测、模建和分析技术，抗原-抗体相互作用的立体构型模建，抗体体外亲和力成熟，各种增加抗体效应功能的技术，抗体的高通量大规模筛选技术，动物模型反应与人体反应一致性，抗体高效表达载体构建和动物细胞规模化培养技术，等等。在我国，抗体细胞培养技术是一个主要的研发瓶颈。

此外，抗体药物的质量标准的制定也非常关键，在我国还没有一个符合国情的标准，应当参照国外的标准由我国生产抗体药物的企业共同来参与制定出一个符合国际国内需要的标准。
目前，我国在生物技术药物领域比较落后，但也存在一定的研发优势，如我们有大量的抗体研究人才，研究基础比较好，如果能够吸取国外的成功经验，和产业很好的结合，则我国抗体药物的开发前景还是很诱人的。作者：文建平