试论β内酰胺类与大环内酯类抗生素联合应用的合理性

减少药学服务和处方点评过程中不必要的冲突，其实是传统的基础理论与新进展（新理论、新知识、新技术、新方法）的冲突
药师寻找药学服务新的立足点。药品及其知识的更新，药学服务理念与方法及社会文化价值的多元与变动，使药师工作具有复杂性、多样性、变动性与不确定性。因此，药师非常需要药学新理论、新知识、新技术、新方法。只有掌握药学最新成果，才能更好地发现潜在的与药物相关的问题、解决实际发生的用药问题、预防潜在问题的发生，保证药学服务的质量。
如传统的基础理论常被药师作为不合理联用的精典例子，临床医生都知有新进展，我看药师的知识才需要更新，新药与临床药理及药学基础知识应该注重新进展（新理论、新知识、新技术、新方法）！————反冲力

孟庆明　 曹风梅　

分类号：R56　文献标识码：B 　　传统的观点认为:快效抑菌剂能迅速阻断细菌蛋白质的合成,致细菌生长处于静止状态细菌合成细胞壁的过程停止,而快效杀菌剂的作用原理就是影响细菌细胞壁的合成而起杀菌作用的,故两者合用快效抑菌剂可能降低快效杀菌剂的疗效.据此认为这两种抗生素不能联合应用.然而,这一传统观念近年来受到了越来越多的临床医生的质疑,他们发现,两者联合应用在治疗许多感染性疾病时疗效良好.……

作者单位：孟庆明（271600,山东省肥城市人民医院呼吸内科）　　　　　　曹风梅（271600,山东省肥城市人民医院呼吸内科）　

传统的观点认为:快效抑菌剂能迅速阻断细菌蛋白质的合成,致细菌生长处于静止状态细菌合成细胞壁的过程停止,而快效杀菌剂的作用原理就是影响细菌细胞壁的合成而起杀菌作用的,故两者合用快效抑菌剂可能降低快效杀菌剂的疗效。据此认为这两种抗生素不能联合应用。然而,这一传统观念近年来受到了越来越多的临床医生的质疑,他们发现,两者联合应用在治疗许多感染性疾病时疗效良好。如Waterer 等[1 ]对他们1996 年1 月～2000 年7 月间收治的菌血症性肺炎链球菌肺炎患者的资料进行了分析,结果发现联合应用β内酰胺类和大环内酯类抗生素组明显提高了疗效。单用一种抗生素组患者的病死率显著高于两药联合组( P =0102) 。在最近几年的指导性文献中,在这方面的理念也有明显改变,如中华医学会呼吸病学分会在其制定的社区获得性肺炎诊断和治疗指南(草案) 中,将β内酰胺类和大环内酯类联合应用作为重症肺炎和老年及有基础疾病患者患有肺炎时的经验性治疗措施之一[2 ] 。2001 年美国胸科学会新修订的《成人社区获得性肺炎处理指南》中也特别强调这一新趋势[3 ] 。这是一个医学同行都十分感兴趣的问题,争论也颇多,本人就这一问题谈一谈自己粗浅的看法。

1. 首先,我们不妨按照传统理论再次推论一下这两种抗生素合用时到底会产生什么样的后果。如果感染菌对两种抗生素均敏感,则快效抑菌剂肯定降低快效杀菌剂的疗效。但这并不意味着会降低整体疗效,试想,既然细菌已被快速抑制,感染将很快得到控制,根本用不着快效杀菌剂再来控制感染了。何谈降低其疗效呢? 这种情况的弊端仅是浪费快效杀菌剂这种药源而已。如果抑菌剂的剂量小,不足以全部抑制细菌,未被抑制的细菌会继续繁殖,这时合用的杀菌剂将是十分及时的补充。如果感染菌只对快效杀菌剂敏感,而对快效抑菌剂耐药,两者互无影响,细菌将被快效杀菌剂控制,同样不会降低疗效。在没有得到细菌培养和药敏试验报告前,这种有浪费药源之嫌的联合用药是相对合理的。事实上,在控制某种细菌感染时,即使该菌对某种抗生素敏感,总是有耐药菌株存在,残存的耐药菌有被另一种抗生素清除的可能。更何况感染有时为混合感染呢? 例如一般细菌合并衣原体、支原体或军团菌感染时,这两者联用更有其合理性。
2. 两者联合应用降低疗效是在体外特定的实验室条件下进行的。而体内情况有很大的不同,例如所使用的剂量,β内酰胺类临床用量很大,远高于体外试验浓度。再如药物分布,大环内酯类在肺组织的浓度远大于其血药浓度,而β内酰胺类正好相反。大环内酯类抗生素如阿齐霉素能在吞噬细胞内聚集,吞噬细胞在向炎症部位迁移过程中阿齐霉素可以从吞噬细胞中释放出来,在感染部位达到较高浓度而起到更好的抗菌效果[4 ] 。大环内酯类抗生素还与免疫系统存在协同关系,具有促进细胞免疫的功能,如促进网状内皮细胞增生、增加自然杀伤细胞活性、促进巨噬细胞吞噬,还可提高多形核细胞的趋化性。
3. 大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成,清除细菌生物被膜的细菌[5 ] ,当生物被膜被大环内酯类抗生素破坏后,β内酰胺类抗生素就能发挥其强大的杀菌作用而将细菌清除,两者联合相得益彰。
4. 如果仍然对这两种抗生素联合应用有所顾虑,那么也可以采用在给药顺序上先给予杀菌剂后给予抑菌剂,或在考虑有BF 存在的情况下,给予一个低于最小抑菌浓度(MIC)的大环内酯类抗生素和一个足量的β内酰胺类抗生素联合应用的办法,或许不失为临床上的一种妥协之策。总之,β内酰胺类与大环内酯类抗生素联合应用作为重症、难治或者考虑为混合感染的经验性治疗是合理、有效和安全的。但应严格掌握适应证,特别是应尽量取得细菌培养和药敏试验的结果来指导临床选择抗生素,以免产生耐药菌增多,毒副反应增加,二重感染等不良后果。

参考文献：

［1］Waterer GW,Somes GW,Wunderink RG. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia. Arch Inter Med,2001,161:1837-1842. ［2］中华医学会呼吸病学分会. 社区获得性肺炎诊断和治疗指南(草案). 中华结核和呼吸杂志,1999,22:199-201. ［3］Niederman MS,Mandell LA,Anzueto A,et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis,assessment of severity,antimicrobial thereapy,and prevention. Am J Respir Crit Care Med,2001,163:1730-1754. ［4］孙铁英,李燕明. 对"读肺炎诊治指南有感"的商榷. 中华结核和呼吸杂志,2002,25:758-759. ［5］Ichimiya T,Yamsaki T,Nasu M. In-vitro effects of antimicrobial agents on Pseudomonas aeruginosa biofilm formation. J Antimicrob Chemother,1994,34:331-341.

[ 本帖最后由 反冲力 于 2008-4-29  07:29 编辑 ]

新药与临床药理及药学基础知识应该注重新进展（新理论、新知识、新技术、新方法）！————反冲力老师的话很对。我一直想把这个版块做好。真心希望更多的同行参入这个版块。

谢谢，学习了。可是我们这里每年的检查考核都把这种定为不合格处方，8分全部扣了，说了医生也不听，说理论是这样可疗效不错，不说吧分又扣到药剂科身上，难啊

虽然理论是：阿奇霉素是大环内酯类广谱抗生素，头孢噻吩属β内酰胺类抗生素。二者合用属繁殖期杀菌剂与速效抑菌剂合用，会产生拮抗作用。阿奇霉素会迅速抑制细菌蛋白质的生物合成，使之处于静止状态，不利于头孢噻吩发挥繁殖杀菌作用。但这都是纯理论的东西，最近的研究表明，快速杀菌剂与抑菌剂合用却有增强疗效的作用，原理是，同时服用快速杀菌剂和抑菌剂后，由于抑菌剂的达峰时间比较长，而杀菌剂的达峰时间比较短，在抑菌剂还未达峰时，快速杀菌剂可迅速杀死已经繁殖出的细菌，等抑菌剂达峰后，就可以让细菌不再繁殖，起到一个协同而非拮抗的作用。

重症患者：常见病原体：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、呼吸道病毒、流感嗜血杆菌等。抗菌药物选择：①大环内酯类联合头孢噻肟或头孢曲松；②具有抗假单胞菌活性的广谱青霉素、内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类，或前二者之一联合大环内酯类；③碳青霉烯类；④青霉素过敏者选用新喹诺酮联合氨基糖苷类。

　　说明： ①青霉素中介水平（MIC0.1～1.0μg/ml）耐药肺炎链球菌肺炎仍可选择青霉素，但需提高用量，如青霉素G240万U静脉滴注q4～6h。高水平耐药或存在耐药高危险因素时应选择头孢噻肟、头孢曲松、新喹诺酮类，或万古霉素、亚胺培南。②支气管扩张症并发肺炎，铜绿假单胞菌是常见病原体，经验性治疗药物选择应兼顾及此。除上述推荐药物外，亦有人提倡喹诺酮类联合大环内酯类，据认为此类药物易穿透或破坏细菌的生物被膜。③疑有吸入因素时应联合甲硝唑或克林霉素，或优先选择氨苄西林／舒巴坦钠、阿莫西林／克拉维酸。④抗菌药物疗程一般可于热退和主要呼吸道症状明显改善后3天停药，视不同病原体、病情严重程度轻重而异。⑤重症肺炎除有效抗菌治疗外，支持治疗十分重要。

细菌耐药性及抗菌药物合理应用

主要内容 1、国内外细菌耐药现状 2、细菌耐药机制 抗菌药物作用靶位变化 产生灭活酶或钝化酶 细菌细胞壁（膜）通透性变化 主动外排机制 细菌生物被膜耐药屏蔽 3、抗菌药物合理应用临床对策当前关注的耐药问题 –革兰阳性菌： >>MRSA，MRSE, >>VRSA >>VRE >>PRSP ?革兰阴性菌： –多重耐药的铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌 –产ESBL、AmpC酶的肠杆菌科细菌细菌耐药机制 1、抗菌药物作用靶位变化 2、产生灭活酶或钝化酶 3、细菌细胞壁（膜）通透性变化 4、主动泵出系统 5、细菌生物被膜耐药屏蔽细菌耐药基因 1、天然染色体遗传基因介导耐药性 2、后天获得性耐药性 1）染色体基因突变：理化因素（X线、氮芥等）， 突变率较低;但不少见。 2）质粒耐药基因介导：质粒是染色体外DNA,是最主要的传播途径 转化（transgormation) 转导（transduction) 接合（conjugation) 易位（translocation）） 一、 抗菌药物作用靶位变化 ?ß-内酰胺类——PBP亲和力与结合量改变 ?氨基糖苷类——核糖体30S亚基改变,表现对链霉 素低度耐药 ?大环内酯类——核糖体50S亚基改变 ?磺胺类 ——— 改变二氢叶酸合成酶 ?喹诺酮类 —— DNA旋转酶和Ⅳ型拓扑异构酶变异抗菌药物作用靶位变化 MRSA 如MRSA染色体上的MecA基因编码一种78kDa的PBP2a, 具有转肽酶功能，与ß-内酰胺类亲和力低，可替代其他5 种PBP功能，使细菌耐药； MRSA耐药水平差异很大，甲氧西林的MIC为1.5～1500mg/ml，与 PBP2a产生量无关，而 FemA辅助基因是MRSA高水平耐药必需的。对MRS有效药物多肽类： 万古霉素， 替考拉宁等氨基糖苷类： 阿贝卡星，奈替米星，阿米卡星等氟喹 诺酮类： 妥磺沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星等利福霉素类： 利福平，利福霉素等褐霉素类： 夫希地酸四环素类： 二甲胺四环素磷霉素类： 磷霉素口服剂与注射剂

抗菌药物作用靶位变化 ?SP是院外获得性呼吸道感染主要致病菌，尤其是儿科感染最常见致病菌。 ?1967年PRSP首次于澳大利亚分离，继之欧洲、美国、南非等地分离率逐年增加；部分PRSP呈多重耐药。 ?PRSP发生是与PBP1a、2b、2x等靶位改变及与药物亲和力降低有关.药物治疗 ?PSSP：青霉素G、阿莫西林、第一、二代头孢菌素大环内酯类等。 ?PISP：加大剂量选用上述药物，或选用第三代头孢菌素如头孢曲松、头孢妥仑酯和头孢噻肟等。 ?PRSP：第三代头孢菌素+万古霉素、第四代头孢菌素、碳青霉烯类

VRE特点国内VRE比率低于欧美，约4% ~ 6%；为广泛应用万古霉素致靶位PBPs变异。 VanA：对万古霉素和替考拉宁高度耐药 VanB：对万古霉素和替考拉宁中度耐药 VanC：对万古霉素耐药，对替考拉宁敏感

抗MRSA、VRE等G＋耐药菌的新药新糖肽类抗生素：替考拉宁（壁霉素），Oritavancin 酮内酯类（Ketolides）: 泰利霉素（Telithromycin）甘氨酰环素类（Glycylcyclines）：Tegilcycline 晚霉素类（Evernimicin）: Ziracin 2-吡啶酮类（2-pyridone）达托霉素（Daptomycin）新氟喹诺酮类: 加替沙星，莫西沙星，吉米沙星，西他沙星氨基糖苷类：阿贝卡星（Arbakacin）

二、 产生灭活酶或钝化酶 ?ß-类酰胺酶（ß-Lactamase) ?氨基糖苷类钝化酶:乙酰转移酶 磷酸转移酶 核苷转移酶 ?红霉素酯化酶 ?氯霉素乙酰转移酶 3种β-内酰胺酶抑制剂特点克拉维酸（Clavulanic acid） 是从链霉菌（Streptomyces clavuligerus ATCC27064）的培养液中分离得到，并于1977年完成了全合成。克拉维酸为广谱酶抑制剂，不但能抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶，保护抗生素；而且能影响淋球菌等少数细菌生长。

舒巴坦(Sulbactam) 为半合成，对金黄色葡萄球菌和多数G-杆菌产的β-内酰胺酶有较强的不可逆的抑制作用[7]。浓度在2ug/ml时对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶有较强抑制作用。其抑酶谱比克拉维酸广。对不动杆菌属有一定的抗菌活性。 他唑巴坦(Tazobactam) 它是80年代日本大鹏公司合成，在舒巴坦的结构上引进了一个三氮唑环而得。对Tem-1、Tem-2、OXA-2、OXA-3有强大的抑制作用，对ESBLs作用很强。它与舒巴坦和克拉维酸一样，均为不可逆性β-内酰胺酶抑制剂。

慢性肺部感染为何难愈 生物被膜病在作怪

　　最近在门诊看病时，连续遇到两位女性患者，年龄分别为27岁和 30岁，都是从外地来京求医的。她们年纪虽轻，但病史却都有十几年。如一位自幼患肺炎，反复肺部感染，多年咳嗽，近五年来反复咯血，诊断为支气管扩张症，痰培养多次发现绿脓杆菌（现医学上又称为铜绿假单胞菌），病情反反复复，时好时坏。十多年来她四处奔走，多方求医，偏方秘方用了很多，也无济于事，人也越来越憔悴。另一位十几年来病情反反复复，冬天病情往往加重，痰的颜色变黄而黏稠，痰中多次培养出“绿脓杆菌”。　　为什么这两位病人用了许多药而体内的绿脓杆菌就是消灭不了呢？日本一位叫小林宏行的医生曾在征得患者同意后，用纤维支气管镜观察了支气管病灶中绿脓杆菌的生态，采集了病灶中的标本，发现绿脓杆菌呈块状附着于支气管黏膜上，细菌周围有凹凸不平的物质。这种物质使细菌相互粘连、聚集，并附着于气道表面，由此造成生物被膜病。有了这层生物被膜，细菌就像盖上了一层厚厚的棉被，安然无恙地附着在支气管黏膜上。即使使用比常规量大100倍的抗生素，在生物被膜保护下的绿脓杆菌仍然存活。当机体抵抗力低下时，生物被膜下的绿脓杆菌开始繁殖，游离于生物被膜外，再次袭击人体的气管黏膜及肺脏，造成疾病发作。使用抗绿脓杆菌的药物，可杀死游离的裸菌，但在生物被膜保护下的细菌仍可逃生。这就是造成慢性肺部感染难治性的原因。　　为了攻克这一难题，医学家进行了大量的研究。如今应用大环内酯类抗生素可在生物被膜上形成孔穴，同时联合使用有效药物，通过孔穴，穿透生物被膜，就可以达到杀灭菌膜内的绿脓杆菌的作用。　　上述两位病人在治疗后即摆脱了缠身多年的病魔。

　　北京朝阳医院张洪玉教授

大环内酯类抗生素可增强β－内酰胺类抗生素疗效

[关键词] 大环内酯 抗生素 β－内酰胺

　传统观念认为，红霉素等大环内酯类快效抑菌抗生素能迅速阻断细菌蛋白质的合成，致使细菌合成细胞壁的过程停止、生长代谢处于静止状态；而β －内酰胺类属繁殖期杀菌剂，其作用机理是直接影响细胞壁的合成而起杀菌作用。二者联合应用后，前者抑制了敏感细菌的生长繁殖，使后者难以充分发挥杀菌效能，疗效降低，故一直被列为联合用药的禁忌。近年，这一观点受到质疑，大量的研究证据表明，二者联用在治疗许多感染，尤其是一些严重的或难治性感染，效果良好。有报道认为二者合用可提高治疗菌血症性肺炎的疗效，单用二者之一的对照组病死率明显高于两药联合组。专家认为，大环内酯类如阿奇霉素除抑制细菌蛋白合成外，还具有很强的细胞内穿透作用，能以高于细胞外20～30倍的浓度在巨噬细胞内聚集，待巨噬细胞迁徙至炎症部位后再释放出来，对感染性疾病的治疗十分有利。同时，通过破坏敏感微生物的细胞壁和胞浆膜的完整性、影响细菌的主动外排系统，可保持药物菌体内的较高浓度，利于头孢曲松对细胞壁的破坏，从而杀灭细菌。大环内酯类与免疫系统的协同关系如促进单核巨噬细胞增生、吞噬，促进自然杀伤细胞活性、提高中性粒细胞（PMN）的趋化；尤其对细菌生物被膜的抑制作用，当细菌生物被膜被大环内酯类破坏后，更利于β－内酰胺类抗生素发挥抗菌作用。有关专家建议，临床如对合用有顾虑，可调整给药顺序为先杀菌剂后抑菌剂。在疑有细菌生物被膜存在的情况下，给予一个低于最低抑菌浓度的大环内酯类和一个足量的β－内酰胺类联合的方法更为稳妥。

来源：健康报

产生物被膜耐药细菌易形成生物被膜的细菌主要有绿脓杆菌、大肠杆菌及肺炎克雷白杆菌等，尤以绿脓杆菌为严重。绿脓杆菌的耐药问题，目前认为是生物被膜包裹所致。生物被膜(BF)是指该菌产生的多糖蛋白复合物和藻酸盐等围绕菌体形成的菌膜和相互粘连形成细菌群体的菌层，它可保护细菌。产BF绿脓杆菌的治疗目前几乎仅为大环内酯类抗生素，但它对绿脓杆菌抗菌活性差，故需与对绿脓杆菌有杀菌作用的第三代头孢菌素、泰能等联用，在损伤BF后这些抗生素易于渗透、深入菌体而起效。

　　耐药不动杆菌不动杆菌是条件致病菌，在院内感染中有重要意义。不动杆菌的耐药由多种机制形成，如产灭活酶、外膜通透性降低等。治疗：碳青霉烯类或喹诺酮类联合阿米卡星、头孢他啶、头孢哌酮／舒巴坦。

药师的专业就是药，要把握本专业的发展动态

谢谢反老师.学习学习再学习!