达宁撤市

转自丁香园
为保证公众用药安全，依据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》有关规定，国家食品药品监督管理局1月28日发出通知，决定将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场。

近期监测和研究数据表明，含右丙氧芬的药品制剂存在严重的心脏毒副作用，且过量服用可危及生命。国家食品药品监督管理局组织相关专家对该品种国内外监测和研究资料进行评价和论证后，认为该药品在我国使用的风险大于效益。

国家食品药品监督管理局提醒，右丙氧芬为阿片类镇痛药，长期使用该药的患者突然停药可能会引起停药反应，应逐渐减量停药，并采取适宜的替代治疗措施。自通知下发之日起至2011年7月31日，正在使用含右丙氧芬的药品制剂治疗的患者应咨询处方医生，并在医生的指导下完成撤药过程。

国家食品药品监督管理局要求，第一，自2011年7月31日，药品生产、经营、使用单位应停止生产、销售和使用含右丙氧芬的药品制剂，并收回已上市药品。第二，药品生产企业应制定撤市工作实施方案，积极协助医生和患者减量停药，采取适宜的替代治疗措施，应加强撤药期间的不良反应监测，并保证在撤药完成前医生和患者可以获得含右丙氧芬的药品制剂。药品生产企业应在2011年2月20日前将撤市工作实施方案上报所在省食品药品监督管理局，并在撤市工作完成后提交总结报告。第三，各级药品监督管理部门要立即将有关情况通知辖区内相关药品生产、经营、使用单位，并负责将辖区内相关工作监督落实到位。

小贴士：

1、国家食品药品监督管理局对右丙氧芬采取什么措施？

近期，监测和研究数据表明含右丙氧芬的药品制剂存在严重的心脏毒副作用，且过量服用可危及生命。国家食品药品监督管理局组织相关专家对该药品国内外监测和研究资料进行评价和论证后，认为该药品在我国使用的风险大于效益。为保证公众用药安全，依据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》，国家食品药品监督管理局决定将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场。

2、右丙氧芬为何种药物？在我国的上市情况如何？

右丙氧芬为阿片类镇痛药，于20世纪50~60年代在国外上市，用于轻到中度疼痛的治疗。该药有单方制剂，也有复方制剂，临床使用的主要是右丙氧氛的复方制剂。剂型包括片剂、胶囊剂、注射剂等。

目前，我国生产上市的仅有右丙氧芬的复方片剂，包括丙氧氨酚片与丙氧匹林片，生产企业分别为江苏恒瑞医药股份有限公司和国药集团国瑞药业有限公司。

丙氧氨酚片为右丙氧芬与对乙酰氨基酚的复方制剂，商品名为“达宁”，用于治疗各种中轻度癌性疼痛，也可治疗神经性疼痛、手术后疼痛、血管性头痛、骨关节痛。丙氧匹林片为右丙氧芬与阿司匹林的复方制剂，用于缓解伴或不伴发烧的各种轻、中度疼痛。这两种药品在我国均作为处方药管理。

3、右丙氧芬的主要安全性风险是什么？

右丙氧芬对心脏有一定的副作用，这种作用是剂量依赖性的。最新研究结果显示，即使在说明书推荐的剂量下使用，右丙氧芬也可以引起明确的心电改变，包括QT间期延长、QRS波群加宽及QT间期延长，并可增加严重甚至致死性心律失常的风险。该药用于治疗癌性疼痛的患者多为老年人，其本身就可能存在心血管风险因素，使用右丙氧芬的风险更高。

右丙氧芬的使用安全性低、过量风险高。该药治疗窗窄，过量使用可能引起严重毒性反应，如呼吸抑制、血压下降、昏迷等，且毒性反应的发生速度较快，患者可能因救治不及时而死亡。对英国及欧盟其他成员国死亡病例的统计分析表明，由于有意或疏忽造成的过量使用该药品导致的死亡人数明显增加。

4、我国为什么要采取撤市的措施？

右丙氧芬的安全性，尤其是过量使用的安全性一直受到各国药品监督管理部门的关注。2007年，国家食品药品监督管理局组织药品评价中心和药物滥用监测中心对右丙氧芬在我国的使用风险进行了评估。当时我国的监测数据显示，与右丙氧芬及其复方制剂相关的不良反应和药物滥用病例仅属个案，未发现药物过量中毒、致死事件及药物滥用事件，为保证用药安全，国家食品药品监督管理局加强了对该产品的安全性监测和风险控制。同时，国家食品药品监督管理局与药品生产企业进行了风险交流，要求药品生产企业修订了产品说明书，在说明书中加入警示语，要求严格按照推荐剂量用药，并慎用或禁用于某些高风险人群。

近期，国家局再次组织了对右丙氧芬的评估工作。在综合了国内外监测和研究资料、国内临床专家意见的基础上，国家局决定在我国撤市含右丙氧芬的药品，撤市将分阶段逐步进行，以便那些正在使用该药的患者有足够的时间转换其他药品治疗。

5、右丙氧芬撤市后，对我国患者的治疗有何影响？

右丙氧芬与其他镇痛药相比，不具备显著的疗效。在相同剂量下，右丙氧芬的镇痛作用不如吗啡和可待因等阿片类药物。用于轻、中度疼痛的治疗效果也未超过对乙酰氨基酚、布洛芬等非甾体解热镇痛药。

在我国临床中，右丙氧芬复方制剂主要用于癌性疼痛的治疗，对于其他原因的疼痛治疗应用较少。无论对于癌性疼痛还是其他原因的疼痛治疗，均有可替代右丙氧芬治疗的药物。在癌症疼痛治疗原则中，因右丙氧芬存在治疗局限性，目前国际上也不推荐使用该药品。因此，右丙氧芬的撤市不会给患者的治疗带来负面影响。

6、右丙氧芬撤市设立过渡期的理由？

右丙氧芬为阿片类镇痛药，与其他阿片类镇痛药类似，其不正确使用可能带来一定的成瘾性。但与吗啡、可待因等强阿片类药物不同，右丙氧芬的成瘾性较低，临床还将其用于脱瘾的二线治疗。

根据药品说明书的要求， 右丙氧芬复方制剂不宜长期、连续服用。按照说明书的指导用药，停药时患者一般不会出现明显撤药症状，但如果长期、连续、大剂量用药，可能会出现戒断综合征，此类患者应咨询医生，逐渐减量停药。因此，国家食品药品监督管理局做出逐步撤市的决定，便于患者能够在一定时间内顺利停药，并逐步过渡到其他替代药品治疗，确保患者用药安全。

7、在过渡期对医护人员和患者有什么建议？

建议医生在过渡期内，不要为新患者处方右丙氧芬复方制剂；目前正在使用该药品的患者，应及时就诊，并向医生咨询停药及替换药品治疗的方案。

在替换其他药品治疗之前，患者如需继续用药，应对患者进行密切监测，出现异常状况应立即就诊。该药与酒精同时使用，可降低其毒性反应的阈值，因此用药期间禁止饮酒或使用其他含酒精的药品或饮品。与其他中枢神经抑制药(如镇静催眠药、抗抑郁药)共同使用可能产生协同作用，增加发生不良反应的风险。在用药期间，尽量使用可达到镇痛效果的最低剂量和最短疗程，严禁超剂量用药。

8、企业应采取何种措施配合国家食品药品监督管理局采取撤市行动？

在撤市的过渡期内，相关企业应严格控制已上市含右丙氧芬药品制剂的流向和数量，并定期向药品监督管理部门汇报；继续监测该药品的不良反应，同时与相关专业人员和患者积极联系，通报国家食品药品监督管理局的处理决定和相关信息，保证有需要的患者能够获得药品，以便顺利完成药品的转换治疗。自2011年7月31日起，相关企业应停止含右丙氧芬的药品制剂的生产和销售，收回已上市药品。

9、英国和欧盟的评估结论及采取的措施是什么？

英国最早注意到右丙氧芬的安全性问题，尤其是药品过量的风险。2004年，英国药品管理部门对右丙氧芬的风险和效益进行了评估，评估结果认为，右丙氧芬在治疗疼痛效果方面无明显优势，而药品过量的风险却不可被接受，即右丙氧芬的效益/风险比是负向的。2005年1月英国宣布将此药品逐步撤出市场。

2009年6月，欧洲药品管理局在欧盟范围对此药品进行了评估。专家委员会认为，已有的证据不能证明右丙氧芬比其他可替代的镇痛药更有效，但证据表明该药因过量使用导致的死亡数量却明显增加。委员会最终得出结论：右丙氧芬的风险，尤其是过量使用(有意或疏忽造成)导致死亡的风险大于其治疗效益，建议将右丙氧芬及其复方制剂逐步撤出欧盟市场。

10、美国的评估结论及采取的措施是什么？

美国食品药品监督管理局(FDA)也组织专家对右丙氧芬的安全性和有效性进行了评估。2009年7月FDA发布信息，允许右丙氧芬仍留在市场，但要求在说明书中加入黑框警告，强调过量使用导致的风险。与此同时，FDA要求制药公司开展一项新的研究，以明确右丙氧芬在心脏方面的毒副作用。新的研究数据表明，右丙氧芬的使用升高了患者发生严重甚至是致死性心律失常的风险。据此，2010年11月FDA也做出了右丙氧芬撤市的决定。

美国撤市右丙氧芬及其复方制剂


　　2010年11月19日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，根据美国FDA的要求，Xanodyne制药公司同意将右丙氧芬（商品名：Darvon）及其复方制剂Darvocet（对乙酰氨基酚+右丙氧芬）撤出美国市场。FDA同时要求其他含右丙氧芬的通用名药生产企业也自愿将该类产品撤出市场。
　　右丙氧芬是阿片类药物，用以治疗轻到中度疼痛。该药于1957年在美国首次被批准，以商品名Darvon和Darvocet销售。
　　FDA的建议是基于所有已获得的数据，包括一项新的评估右丙氧芬对心脏作用的研究。此项研究表明在推荐的剂量下，右丙氧芬可引起明显的心电改变，包括PR间期延长、QRS波群加宽、QT间期延长。这些改变在心电图中可以显示出来，并可能增加患者出现严重心律失常的风险。FDA因此得出结论：在推荐剂量下，右丙氧芬的安全性风险大于其治疗疼痛的效益。
　　数据摘要
　　FDA在收到要求将右丙氧芬撤市的公民请愿书（Citizen Petition）后，于2009年1月30日召开了专家咨询会。在听取了FDA、请愿人、药品生产企业有关对该产品安全性和有效性的汇报后，专家委员会以微弱优势的表决结果（14比12票）反对继续上市右丙氧芬。那些赞成该药继续销售的专家建议修订药品说明书，尤其是加强对老年患者用药、与其他阿片类或酒精联合使用的风险警告。最后，专家们基本达成共识，认为需要有关右丙氧芬对心脏作用的数据来更进一步评估该药的风险和效益。根据此结果，FDA依据《食品药品管理法修正案》(FDAAA)赋予的新权力，要求生产企业进行相关研究以评估该药品对心脏电生理的影响。为了确定一个安全性超剂量范围，FDA要求生产商进行一项渐增型多药剂量(MAD)研究。
　　MAD研究是一项为期11天的随机、双盲、安慰剂对照连续递增剂量试验，是在健康自愿者中进行的。第一组研究队列受试者使用的右丙氧芬日剂量为600 mg（说明书推荐的最大剂量），第二组日剂量为900mg。同时还设计了其他剂量组，然而出于安全性考虑对这些剂量的试验进行了暂停。受试者都给予了心电图监测。最后，药品生产商向FDA提交了600 mg和 900 mg的试验数据。
　　试验中观察到使用600mg和900mg剂量的右丙氧芬出现明显的QTc间期延长。对于600mg日剂量，在治疗第11天的稳态情况下，QTcF最大变化的平均值为29.8 ms，在使用最后一剂药后7小时内发生；对于900mg剂量，最大变化的平均值为38.2ms，在使用最后一剂药后2小时内发生。应注意在ICH指南E14中，认为药品的QT/QTc间期大于20ms则可大大增加致心律失常的可能性。此外，研究还观察到剂量依赖性的PR和QRS间期延长。
　　因为老年患者和肾功能不全的患者对右丙氧芬的代谢产物去甲丙氧芬（对心脏有影响）的清除率下降，这些人群发生心律失常的风险更高。

美国撤了，咱们也撤！

不良反应的增多与放松管理有直接关系。含右丙氧芬的药品制剂（达宁），本来按二类精神药品管理。2003年首先在生产省的食品药品监督管理局一通知的形式按普通药管理，放开使用。后又得到国家局允许在药品说明书及包装盒、标签取消了精神药品表示。降级管理过程一定有着商业销售需求推动。