诊治药源性血小板减少症

诊治药源性血小板减少症

医药经济报 2011年1月10日 B09版

文 张广求（湖北省黄冈市中心医院药剂科 主管药师）


药源性血小板减少症是由药物引起的，以血液中血小板计数低于正常范围（＜100×109/L）导致以出血为主要表现的疾病，是一种较常见的药源性血液病。严重者血小板计数＜5.0×109/L。临床上以用药史、皮肤瘀点或瘀斑、黏膜出血、骨髓中巨核细胞改变以及停药后渐愈为特征。　　
　　发病机制　　
　　1.变态反应：是药源性血小板减少症最常见的机制。某些药物具有抗原性，进入机体后，机体可产生药物依赖性抗体，作用于血小板使其破坏。其作用方式有3种：①半抗原型：药物作为半抗原，在体内与血浆中大分子蛋白质结合，形成全抗原，全抗原可激发产生特异性抗体，在补体作用下破坏有对应药物结合的药物-血小板复合物，使血小板减少。②免疫复合物型：药物进入机体与抗体结合成牢固的复合物，附着于血小板膜上，形成药物-血小板-抗药物抗体复合物，使血小板遭到破坏。③自身免疫型：药物或其代谢产物刺激机体产生药物依赖性抗体，与血小板膜蛋白如血小板的糖蛋白相结合，改变了血小板的表面结构，使血小板具有抗原性，诱发形成血小板自身抗体而破坏血小板。
　　2.骨髓抑制：有些药物选择性刺激巨核细胞，产生血小板抗体，抑制巨核细胞生成或对巨核细胞有直接毒性作用，引起造血障碍，导致血小板和全血细胞减少；有些药物则对整个骨髓细胞均有抑制作用，造成骨髓造血干细胞损伤或成熟障碍，引起数量减少和质的缺陷，导致血小板减少和再生障碍性贫血。
　　3.某些药物对血小板有直接破坏作用。　　
　　临床表现　　
　　患者常有数日、数周或数月的用药史，时间短者用药后数小时发病，时间长者数周甚至数月发病，大多在用药后1~2周发病，多数起病急骤。
　　轻者仅表现为皮肤瘀点或瘀斑，以四肢远端较多，有些患者在皮肤出血的同时，伴有鼻出血、牙龈出血。
　　重症患者可致胃肠道、泌尿道出血，出现鲜红色、红色、暗红色粪便或柏油样便、血尿或阴道出血等，出血严重时可致贫血，常伴有恶心、呕吐、寒颤、发热、乏力、全身酸痛、头痛、腹痛、皮肤瘙痒与潮红等。停药后，出血常在几天内停止，血小板计数需数天甚至数周才能恢复正常，偶尔出现持续或反复发作。
　　少数患者除血常规检查发现血小板减少外，可无任何明显症状，仅出现轻度脾肿大。极少数病例可致脑出血，引起死亡。　　
　　诊断与鉴别　　
　　1. 发病前有明确的用药史，特别是应用过可引起血小板减少的药物，用药与发病有明确的相关性。
　　2. 具有上述临床表现。
　　3.实验室检查：血小板计数<100×109／L，重症患者<5×109／L。骨髓象分析：若为骨髓抑制性血小板减少则巨核细胞减少，若为变态反应性血小板减少则巨核细胞数正常或增生，常伴有巨核细胞成熟障碍。
　　4.停药后出血常在数天内停止，血小板多在1~2周内恢复正常，临床症状逐渐改善和消失。
　　5. 再次用药后，血小板减少症又复发。再激发试验风险较大，必要时应在严密的医疗监护下进行。
　　6.能排除其他可导致血小板减少症的原因。
　　本病需与下列疾病相鉴别：①特发性血小板减少症：两者在临床症状与血液学表现方面十分相似，在可疑病例中，停药有助于鉴别，如血小板计数在停药后1~2周内仍未恢复，而患者又无肝、肾病患，一般排除外药源性血小板减少症。②病毒相关性血小板减少症：常见于新生儿与儿童，发生在风疹或巨细胞包涵体病毒感染急性期，骨髓象显示巨核细胞数明显减少，可能与病毒对巨核细胞直接抑制作用有关。风疹除有皮疹外，血小板减少常在出疹后2~14天发生，巨细胞病毒感染可进行病毒学和血清学确诊。　　
　　防治措施 　　
　　社区医生在用药过程中，应尽量选用对血小板无影响或影响小的药物。必须应用可能引起血小板减少的药物时，应权衡利弊，严格掌握适应症和禁忌症，控制用药剂量，增强预防意识，定期复查血小板数。
　　避免不必要的联合用药，尤其是两种有导致血小板减少倾向的药物不宜同时合用。用药前详细询问患者的用药史和过敏史，过敏体质的患者应慎用能引起免疫性血小板减少的药物。
　　在用药过程中，要注意观察患者的面色、脉搏、血压、尿液颜色，查看皮肤有无出血点、瘀斑，询问有无头痛、神志模糊等神经系统症状，有无鼻出血、牙龈出血，必要时做大便隐血试验。一旦发生血小板减少，应立即停用可能致病的药物，一般在停药l～7天内出血可逐渐停止，症状轻者不需其他治疗；症状严重者可静脉输注血小板悬液或新鲜血液，必要时可静脉滴注免疫球蛋白。如果由于治疗需要不能停药，可改用化学结构不同而作用相同的同类药物。
　　肾上腺皮质激素是治疗血小板减少的主要药物，可抑制免疫反应，减少血小板抗体生成，使血小板寿命延长，降低毛细血管通透性，改善出血症状。氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等可根据需要选用，但要注意用药剂量和疗程，例如，每天给予泼尼松60mg分次口服，出血停止后减量，疗程7～10天，或至血小板计数正常后停药。
　　由重金属如金盐及砷化合物引起的血小板减少，可应用二巯丙醇加速重金属离子的排出，以二巯丙醇注射液每次0.1~0.2g肌内注射，第1~2天每天2~3次，以后每天1~2次，7~10 天为一疗程；也可选用二巯丁二钠，用0.9%氯化钠注射液配制成10%溶液缓慢静脉注射。
　　应嘱患者注意休息，避免劳累及外伤，饮食应进食容易消化的食物，忌食刺激性或过热、过硬的食物，以避免刺激引起出血。各种感染都可加重血小板破坏，必须预防感染。

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　　常见致病药物
　　1. 抗菌药：青霉素类如青霉素、氨苄西林、阿莫西林、甲氧西林；头孢菌素类如头孢氨苄、头孢克洛、头孢唑啉；氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素；大环内酯类如红霉素、克拉霉素；磺胺类如磺胺嘧啶、甲氧苄啶、复方磺胺甲噁唑；喹诺酮类如吡哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星；抗真菌药两性霉素B、氟康唑、灰黄霉素；抗结核病药异烟肼、利福平、利福定；四环素、氯霉素、林可霉素等。
　　2. 解热镇痛抗炎药：阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、保泰松、吡罗昔康。
　　3. 精神神经系统药：地西泮、三唑仑、甲丙氨酯，氯丙嗪、氟哌利多、氟哌啶醇、苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠等。
　　4.心血管系统药：地高辛、洋地黄毒苷、氨力农，维拉帕米、胺碘酮，卡托普利，硝酸甘油，辛伐他汀、阿托伐他汀等。
　　5. 降血糖药：胰岛素、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、二甲双胍等。
　　6. 抗肿瘤药：甲氨蝶呤、吉西他滨、氟达拉滨，氮芥、环磷酰胺，柔红霉素、多柔比星、博来霉素、长春新碱等。
　　7.疫苗：百日咳联合疫苗、流感全病毒灭活疫苗、乙型脑炎疫苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸等。
　　8. 其他：肝素、鱼精蛋白、呋塞米、金盐、砷化合物、柳氮磺吡啶、己烯雌酚、雷尼替丁、泮托拉唑、甲巯咪唑、环孢素、左旋咪唑、乙胺嘧啶、阿苯达唑等。

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