2010之黑色警示诸药频登用药安全黑名单

2010之黑色警示诸药频登用药安全黑名单

来源：中国医学论坛报 作者：杜卉

2010年12月30日

    关键词：用药安全;药物

　　在著名医学网站Medscape 所评选出的2010年度最重要的医疗事件和进展（The Year in Medicine 2010）中提到，药物警示主宰了本年度医学新闻报道。那么，登上今年临床用药黑名单的药物又有哪些呢？

　　关键词一：撤市

　　西布曲明
　　基于西布曲明较单纯饮食和锻炼可至少使体重减少5%的临床研究结果，1997年11月，其被批准用于肥胖和部分罹患心脏病的超重人群，以减轻或维持体重。
　　2003-2009年，一项涉及约1万例研究对象的西布曲明上市后心血管安全性评估研究显示，与安慰剂组相比，接受西布曲明治疗者的严重心血管不良事件（包括非致死性心脏病发作、非致死性卒中、心脏骤停后心肺复苏和心血管死亡）发生风险增加16%。此外，在研究结束时，西布曲明组患者较安慰剂组患者的体重仅有少量减轻。

　　美国食品与药物管理局（FDA）监督和流行病学办公室主任帕恩（Pan）认为，尽管此研究所纳入人群与西布曲明获准入市时所用人群具有不同特征，但结合其他相关安全性资料，该研究结果仍促使人们就西布曲明对所有使用者的安全性提出严重质疑。

　　2009年11月和2010年1月，FDA两次发布声明，将对使用西布曲明所致潜在严重心脏不良反应事件的临床试验资料进行评估。
　　2010年10月8日，FDA正式发布安全公告，鉴于西布曲明可导致额外心血管风险，建议停止使用该药。
　　FDA新药办公室主任詹金斯（Jenkins）评价道，与仅能有限地减轻体重相比，该药可显著增加患者的心脏病发作或卒中风险，因此继续使用该药是不恰当的。同天，该药生产公司发表声明同意自愿撤出市场。

　　在西布曲明撤市当月，由另外两家医药公司研发的减肥药物托吡酯和lorcaserin亦被FDA否决进入临床。写至此处，笔者想起本报《消化·肝病周刊》今年9月曾刊出专版讨论减肥手术的春天是否已经来临，在此问题尚无确切答案时，我们却似乎看到减肥药物的冬天已经来临。

　　右丙氧芬
　　该药于1957年首次被FDA批准用于治疗轻中度疼痛，其包括单一成分制剂和与醋氨酚组成的复方制剂两种类型。
　　自1978年开始，FDA陆续收到两份请求将右丙氧芬撤出市场的提议。但FDA判定，在推荐剂量下，右丙氧芬缓解疼痛的收益大于其可能的安全风险。
　　1981-1999年间，右丙氧芬在美国致2000多例用药者意外死亡。
　　2009年1月，FDA举行顾问委员会会议，讨论有关该药的有效性及安全性问题。经仔细研读和商讨该药应用的原始资料、上市后的安全数据及相关文献后，委员会成员以投票形式最终表决反对（14票对12票）继续使用右丙氧芬。

　　2009年7月，FDA决定仍在市场上保留右丙氧芬的销售，但要求在其产品包装上加框警示，该药使用过量会有致命危险；并要求生产公司进行新的安全性研究，以评估该药对心脏的影响。

　　2010年10月21日，FDA对上述新研究的结果进行分析后发现，使用治疗剂量的右丙氧芬亦可致研究对象的心脏电活动发生显著改变，其中包括PR间期延长、QRS复合波增宽和QT间期延长，这些改变均可致严重心律失常风险增加。

　　帕恩评价道，此研究结果首次证实治疗剂量的右丙氧芬对心脏有害，但长期使用该药的患者应知道，右丙氧芬对心脏电活动的影响不具累积作用，一旦停止使用，风险即消失。
　　詹金斯则认为，这些新数据显著改变了人们对右丙氧芬的风险-益处比的认知，其治疗剂量所致严重心脏毒性的风险超过其缓解疼痛的效果。
　　2010年11月19日，FDA最终裁定相关药物生产公司将所有含右丙氧芬成分的药物撤市；而右丙氧芬亦成为FDA开始执行指导药物上市后安全性研究的职责后，首次被要求全面撤市的药物。

　　我国药学会医院药学专业委员会副主任委员胡晋红认为，我国获批上市含右丙氧芬的复方制剂目前尚未见有严重不良反应的报告，这可能与临床应用较少及复方制剂中右丙氧芬含量较少有关，但右丙氧芬在美国被撤市也提醒我国药物不良反应监测部门和医师，应关注该类药物的应用范围及可能出现的不良反应，特别要避免其严重不良反应发生风险，相关生产企业也应加强对产品质量的监管。

　　关键词二：修改标签

　　双膦酸盐
　　自上世纪70年代开始，双膦酸盐以其优秀的降低骨折效应，成为全球应用最广的骨质疏松预防药物。关于该药的争议在过去几十年间波澜不定，争议之一就是使用双膦酸盐是否与非典型性骨折（股骨干和粗隆下骨折）相关。

　　2010年5月13日，《新英格兰医学杂志》一篇对3项大型试验结果再分析的研究显示，在应用双膦酸盐超过10年的女性中，上述两种骨折仍非常少见。
　　2010年9月14日，美国骨矿物质研究学会（ASBMR）报告表明，在310例不典型股骨干骨折患者中，94%（291例）曾应用过双膦酸盐，且多数超过5年。ASBMR认为，长期应用双膦酸盐可能增加股骨干骨折发生风险。中华医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会副主任委员夏维波认为，虽然该报告中所收集的病例未见来自中国大陆者，但亦提醒我国医务人员，在今后的工作中应关注此问题；若患者在使用该药过程中出现如髋部和大腿的疼痛等前驱症状，应拍摄股骨X片及时进行鉴别诊断。

　　基于ASBMR的报告，FDA于2010年10月13日发布安全通告，修改双膦酸盐药品标签，警示其可能增加粗隆下和股骨干骨折风险。但2010年11月18日，骨质疏松症和骨性关节炎欧洲临床和经济学会与国际骨质疏松症基金会工作组发表文章认为，应用双膦酸盐与非典型粗隆下骨折的相关性并未得到确证。工作组推荐，即便二者的相关性得到证实，应用双膦酸盐的风险-效益比仍支持其用于骨折的预防。

　　关键词三：临床试验失败

　　卡巴拉汀
　　该药是一种乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂，2006年，其成为全球首个被获准用于治疗帕金森病（PD）相关轻中度痴呆的药物。既往研究表明，使用胆碱酯酶抑制剂可成功治疗持续性谵妄。研究者认为，在重症谵妄患者常规治疗基础上加用卡巴拉汀可能会缩短谵妄持续时间。

　　2010年11月5日，《柳叶刀》（Lancet）杂志在线发表的一项研究却显示，在常规应用氟哌啶醇基础上加用卡巴拉汀显著增加患者死亡率、延长谵妄持续时间并加重谵妄症状。这使得该研究不得不被提前终止。

　　加拿大迈松内夫罗斯蒙特医院的斯可洛比克（Skrobik）评论道，重症监护病房患者的身体状况和用药情况具一定特点，其所发生的谵妄状态与老年阿尔茨海默病（AD）或卒中患者不同，此外，神经激素传递对药物的反应亦存在个体差异，这可能是导致此试验中卡巴拉汀对患者无效的原因，但更加全面的解释尚待进一步研究。

　　在笔者接受撰写本年度药物相关不良事件的任务后，整理相关文献资料的过程也变成了一个挫折、沮丧等负面情绪不断产生的过程。但当不经意间在《自然医学》（Nat
Med）杂志上看到一篇短文时，心情于刹那间变得清朗；文中提到，在今年美国食品与药物管理局（FDA）发布严格限制罗格列酮使用的公告后，一个来自哈佛医学院的研究团队发现了联系肥胖和糖尿病关系的新机制，这为研发新一代糖尿病治疗药物点燃了希望。

　　写至最后，不禁想起顾城的一句诗：黑夜给了我黑色的眼睛，我却用它来寻找光明。相信在探寻疾病治疗药物的征程上，我们一定会不断看到各种新的希望。

感谢分享，新年快乐

不错不错，

学习了，谢谢

学习了，谢谢

真希望药物上市前的临床试验做得再细致些。
尽量减少悲剧的发生
只要尽全力就不会后悔!

学习了，谢谢

学习了，感谢分享

学习领会中。。。。。。

药品安全，学习了